BCG-терапия: взгляд фтизиоуролога

BCG-терапия: взгляд фтизиоуролога

Вакцина BCG (Bacille bilie' Calmette-Guerin), в русской транскрипции БЦЖ, названа по имени ее создателей Альбера Кальметта (Albert Calmette) и Камиля Герена (Camille Guerin). Альбер Кальметт — знаменитый французский микробиолог и гигиенист, ученик и сподвижник Луи Пастера. С 1895 г. он руководил Пастеровским микробиологическим институтом в г. Лилль на севере Франции, в котором в свое время начинал научную деятельность сам Пастер. В Лилле, крупном индустриальном центре севера Франции, туберкулез был широко распространен. В 1901 г. Кальметт основал первый противотуберкулезный диспансер. Однако главной задачей он считал разработку эффективного способа иммунизации человека и домашних животных от туберкулеза.

А. Кальметт вместе со своим помощником К. Гереном изучал механизмы инфекции и иммуногенеза при туберкулезе, расширив и углубив исследования Коха, Беринга и Реннера. На базе экспериментальных данных ими была создана собственная концепция первичного инфицирования с целью обретения противотуберкулезного иммунитета. Кальметт пришел к выводу, что для этого необходимо с самого рождения «заселить» организм человека (его лимфатическую систему) живыми, но авирулентными микобактериями туберкулеза. Для получения искусственным путем штамма микобактерий туберкулеза, способного обусловить иммунологическую перестройку организма без опасности вызвать туберкулезное воспаление, Кальметт и Герен использовали культуру микобактерий бычьего типа (M. bovis). В результате 13-летнего (!) культивирования M. bovis на желчно-глицериновой питательной среде (использовалось открытое Кальметтом свойство бычьей желчи снижать вирулентность микобактерий), после 230 пассажей с интервалами в 2 недели Кальметт и Герен получили штамм, потерявший исходную вирулентность. Направленно изменяя условия среды и питания микобактерий туберкулеза, Кальметт и его помощники добились последовательного изменения свойств микобактерий и наследуемого закрепления их новых свойств. После получения экспериментальных доказательств того, что потеря вирулентности является наследуемым признаком, и испытуемый штамм, названный BCG (Bacille bilie' Calmette-Guerin), обладает выраженными иммуногенными свойствами, в 1921 г. Кальметт и Герен совместно с педиатром Бенжаменом Вайль-Алле (B. Weill-Halle) впервые сделали прививку новорожденному ребенку живой вакциной, полученной из этого штамма. К 1924 г. во Франции были вакцинированы более 300 новорожденных, матери которых были больны туберкулезом.

Многие страны, получившие от Кальметта и Герена штамм BCG (1924-1925 г.), подтвердили его безвредность, специфичность и иммуногенность и вскоре перешли к ограниченной, а затем и к массовой вакцинации против туберкулеза. В СССР штамм BCG был привезен ЛА Тарасевичем в 1925 г и назван BCG-I. Вакцина BCG выдержала испытание временем, ее эффективность проверена и доказана практикой. Попытки приготовления противотуберкулезной вакцины из других ослабленных штаммов или отдельных фракций микробных клеток пока не дали значимых практических результатов.

В 1976 г. A. Моралес (A. Morales) впервые применил инсталляцию 100 мг BCG-вакцины больному раком мочевого пузыря (РМП), и с тех пор этот метод лечения получил очень широкое распространение. Возможно, побудительным мотивом послужило бытовавшее ранее мнение об антагонизме рака и туберкулеза — у больных туберкулезом рак не развивался. Не исключено, что просто не успевал, так как большинство больных туберкулезом умирали в молодом возрасте. Сейчас сочетание рака и туберкулеза совсем не редкость, высказываются предположения (впрочем, оба голословные), что противотуберкулезные препараты являются онкогенными, и что посттуберкулезный рубец запускает метагенез.

Проведено несколько мета-анализов по оценке эффективности BCG-терапии при РМП ТаТ1. В четырех из них с уровнем доказательности 1а подчеркивается преимущество BCG-терапии после трансуретральной резекции (ТУР) по сравнению с только ТУР или ТУР в сочетании с химиотерапией в отношении рецидива. Два других мета-анализа показали, что BCG предотвращает, или, по крайней мере, отдаляет риск прогрессии опухоли (уровень доказательности 1а). Мета-анализ, проведенный в рамках исследования EORTC, основан на результатах наблюдения за 4863 пациентами, включенными в 24 рандомизированных исследования (только в четырех из них применили 6-недельный индукционный курс). Папиллярные опухоли имели 3967 (81,6 %) больных и у 896 (18,4 %) был диагностирован CIS. Использовали 5 различных штаммов BCG. Средний срок наблюдения — 2,5 года, максимальный — 15 лет. У больных, леченых BCG, опухоль прогрессировала почти в 1,5 раза реже, чем в контроле (только ТУР, ТУР + интравезикальная химиотерапия) — 9,8 % и 13,8 % соответственно.

Однако в оценке этого метода лечения нет единодушия. Два других мета-анализа с не менее высоким уровнем доказательности склонны рассматривать эффект от BCG-терапии как вторичный, обусловленный предшествовавшей внутрипузырной химиотерапией. Достоверная эффективность отмечена только при поддерживающем режиме BCG-терапии, но его оптимальная продолжительность не установлена. Лишь в одном исследовании была показана большая эффективность 12-месячного курса BCGтерапии по сравнению с митомицином С в плане рецидива или прогрессии. Были предприняты попытки модифицировать 6-недельную схему BCG-терапии, предложенную Моралесом 30 лет назад. Разрабатывались разные подходы — от 10 инсталляций за 18 недель до 30 инсталляций в течение 3 лет, тем не менее к единому заключению какой режим BCG-терапии оптимален — так и не пришли. Основываясь на суррогатном критерии (локальном иммунном ответе), предположили, что 3 еженедельные инстилляции дают наибольший ответ.

Чтобы уменьшить токсическую реакцию, снижали дозы до трети и даже до четверти. Испанская онкологическая группа (CUETO) сравнивала результаты после введения полной дозы и ее трети у 500 больных и не нашла различий в эффективности. Предполагалось, что полная доза нужна при мультифокальном поражении мочевого пузыря (уровень доказательности 1b). Локальные признаки после введения сниженной дозы были менее выражены, но общая токсичность не менялась. Врачи из CUETO сделали вывод, что при минимальном риске прогрессии может быть достаточно половинной дозы. Однако 1/6 дозы ожидаемого эффекта не оказала. Ведущим мотивом в отказе от BCG-терапии является высокая частота побочных эффектов и осложнений, в том числе летальных, обусловленных, в первую очередь, резорбцией микобактерий туберкулеза. Именно поэтому инстилляции BCG противопоказаны в первые 2 недели после ТУР и пациентам с гематурией вследствие травматической катетеризации.

BCG-терапия имеет ограниченные показания. В случае опухоли с низкой вероятностью прогрессии и рецидива риск развития осложнений превышает возможную пользу. Напротив, у пациентов с опухолью, имеющей тенденцию к прогрессированию, и при невозможности выполнения им радикальной цистэктомии, следует после курса внутрипузырной химиотерапии начать поддерживающую BCG-терапию. Однако у пациентов со средним риском прогрессии опухоли ее преимущества установлены не были. В этой группе больных BCG-терапия показана только как альтернатива химиотерапии при плохой переносимости последней; продолжительность курса должна быть не менее 1 года.

Следует отметить, что BCG-терапия широко применялась и изучалась в развитых странах с низким уровнем заболеваемости населения туберкулезом. Тем не менее в печати нередки сообщения о развитии после инстилляций, даже в таких благополучных условиях, гранулематозного простатита и цистита, вплоть до генерализованных форм туберкулеза. Риск подобных осложнений в нашей стране, где заболеваемость туберкулезом в отдельных федеральных округах приближается к 150 на 100 тыс. населения, несопоставимо выше, и это следует учитывать при выборе метода лечения. Перед назначением BCG-терапии необходимо очень тщательно собирать эпидемический анамнез; лица, бывшие в местах лишения свободы, а priori находившиеся в тесном контакте с больными туберкулезом, не должны рассматриваться как кандидаты для этого метода лечения.

Формально проводить BCG-терапию можно в любом лечебном учреждении, имеющем стандартный процедурный кабинет, оборудованный согласно СанПиН 2.1.3.2630-10. Инсталляции выполняются или в специально отведенное время, или в конце рабочего дня; инструменты обрабатываются на основании требований СП 3.3.2.1248-03 по работе с медицинскими иммунобиологическими препаратами. Транспортировка вакцины, в том числе и от аптеки до процедурного кабинета, осуществляется в термоконтейнере, поддерживающем постоянную температуру от + 2 °С до+8 °С.

Перед началом лечения следует удостовериться, что у больного нет латентного туберкулеза, в том числе внелегочных локализаций (т. е. туберкулеза глаз, кожи, печени, селезенки, кишечника, почек, половых органов, мезентериальных и периферических лимфатических узлов, слюнной, молочной, поджелудочной желез, костей и суставов и т. д.). Отрицательный результат пробы Манту с внутрикожным введением 2 ТЕ не является достоверным признаком отсутствия туберкулеза, так как может наблюдаться у иммунокомпрометированного субъекта.

Никто не знает, чем руководствовался Моралес, предлагая вводить живые микобактерии в мочевой пузырь больных с опухолью уротелия. Возможно, это был жест отчаяния — «чтобы сделать хоть что-нибудь». Его последователи тоже не смогли предложить внятного объяснения механизма действия вакцины BCG, а, соответственно, до сих пор нет логичного и обоснованного режима лечения. Считается, что при введении вакцины BCG в мочевой пузырь развивается воспалительная реакция. Благодаря фибронектину, который вырабатывается в поврежденном уротелии, происходит связывание микобактерий вакцины со стенкой мочевого пузыря, что индуцирует проявление в мочевом пузыре реакции гиперчувствительности замедленного типа и развитие противоопухолевой активности. После связывания микобактерий со слизистой мочевого пузыря происходит их проникновение в стенку мочевого пузыря и в опухоль. В ответ на инстилляцию вакцины BCG в моче появляются некоторые цитокины: интерлейкины 1, 2, 6, фактор некроза опухоли и интерферон-гамма. Вместе с тем прямая инкубация вакцины BCG с опухолевыми клетками не приводит к их некрозу. Предположим, это так. Почему же тогда не развивается аналогичная реакция у больного туберкулезом почек, постоянно выделяющего микобактерии с мочой?

Еще один немаловажный момент, который многие упускают из виду — Моралес работал с истинным, так сказать, «авторским» штаммом микобактерий бычьего вида, выведенным Кальметтом и Гереном. Сейчас на рынке присутствуют несколько вакцин BCG (которые, строго говоря, не являются таковыми) онкологической направленности, но что за микобактерии они содержат? Где результаты их изучения и сопоставления? Микобактерия туберкулеза — очень опасный, умный, быстро реагирующий, коварный и непредсказуемый противник. Многолетняя работа во фтизиатрии заставляет относиться к ней с искренним уважением. Неоправданно широко применять разные штаммы BCG для лечения уро-онкологических больных в России — все равно, что доверить кувшин с джинном любознательному пионеру, которому страшно интересно, что из этого выйдет, а о последствиях он в силу молодости, чрезмерного оптимизма и недостатка знаний не задумывается.