Химиопрофилактика рака: может ли пища стать лекарством

Химиопрофилактика рака: может ли пища стать лекарством

В Японии и странах Юго-Восточной Азии распространенность сердечно-сосудистых заболеваний, случаев гормоно-зависимого рака, сахарного диабета 2-го типа и ожирения заметно ниже, чем в западных. РПЖ в этом регионе встречается в 24 раза реже. Кроме того, значительно мягче протекает климактерический период и менопауза. Но среди эмигрировавших азиатов показатель распространенности РПЖ поднимается до уровня той страны, где они оказались. Интересный момент: возрастание частоты происходит за счет резкого увеличения клинически значимых форм рака, поскольку латентные формы при аутопсии  выявляют одинаково часто у мужчин по всему миру (Sawada N., 2017). 

Значит, проблема не в возникновении рака, а в его прогрессировании. Рабочая гипотеза, объясняющая этот эффект, — представление о том, что факторы окружающей среды играют ключевую роль в превращении клинически незначимых опухолей простаты в значимые. Но какие именно факторы следует считать основными, до сих пор неясно.

Очевидно, что во многом эти особенности являются отражением образа жизни населения региона. В числе наиболее влиятельных факторов по праву отмечают питание, а среди нутриентов наибольший интерес с точки зрения обсуждаемой темы представляют изофлавоны сои (в частности даидзеин и генистеин), обладающие свойствами эстрогенов (фитоэстрогены). К фитоэстрогенам относят обширный ряд растительных веществ, которые структурно или функционально похожи на эстрогены млекопитающих. Сюда включают лигнаны, содержащиеся в плодах лимонника китайского, семенах льна и кунжута, в капусте брокколи и расторопше (используется в диетическом питании и обладает гепатопротекторным действием), а также ягодах и орехах.

Больше всего известно об изофлавонах генистеине и даидзеине, которые  представлены в сое и других бобовых. 

Если принять действие эстрадиола за 100, то суммарный эффект даже самых активных фитоэстрогенов не превысит единицы. Одни ученые утверждают, что надежды на какое-либо влияние фитоэстрогенов призрачны, другие указывают на то, что канцерпротективный эффект фитоэстрогенов наблюдается лишь в том случае, если ребенок получал их в раннем детстве (Korde L. и соавт., 2009). Некоторые отстаивают мнение, что большее употребление сои способствует снижению риска развития РМЖ, так как блокируются рецепторы эстрогенов (Yamamoto S. и соавт., 2003), есть и те, кто считает сою идеальным продуктом для перенесших комбинированное лечение по поводу РМЖ, так как отсутствует всякое влияние на эстрогеновые рецепторы (Fritz H. и соавт., 2013). 

Авторитетная команда южно-корейских исследователей летом 2017 года опубликовала данные, свидетельствующие, что чем больше в крови генистеина и даидзеина, тем ниже риск колоректального рака. Хотя определить, в какой мере именно фитоэстрогены ответственны за эти риски, довольно сложно.

В последнее время ежегодно выходят тысячи статей о различных медицинских эффектах сои. В половине утверждается, что фитоэстрогены сои полезны как минимум в отношении какого-либо одного хронического заболевания, в остальных высказываются сомнения либо отрицается всяческий эффект. Тем не менее, американское агентство FDA официально рекомендует потреблять 25 г соевого протеина каждый день с целью снижения уровня холестерина и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. В 1992 году в США продавалось соевых продуктов на сумму 300 млн долларов, в 2008-м — уже на 4 млрд. По данным соцопросов, более 80 % американских потребителей считают, что покупают соевые продукты в расчете на их лечебный эффект. Стали ли американцы здоровее? 

Практически во всех современных соевых продуктах изофлавоны существуют в форме гликозидов, т. е. в биологически неактивной форме. Можно съесть огромное количество сосисок, где существенная часть мяса заменена соевым протеином, и не получить никакого эффекта от фитоэстрогенов. Для того чтобы он проявился, нужны ферментированные соевые продукты, такие как мисо, тэмпе и другие изобретения дальневосточной кулинарной культуры.

Соя спорная и бесспорная

В шесть из десяти продуктов пищевой промышленности во всех странах мира сегодня включены cоевые добавки. Текстурированный (неочищенный) соевый белок преимущественно содержится в мясных продуктах,  а самый очищенный соевый изолят — в спортивном и детском питании. Соевое молоко получают путем пюрирования (протирания сквозь мелкое сито) предварительно замоченных в воде соевых бобов, затем полученная масса варится, фильтруется и остужается. 

До сих пор ведутся дискуссии о вреде и пользе соевого молока, однако неоспоримым признается факт, что длительное его употребление молодыми мужчинами приводит к понижению оплодотворяющей способности семенной жидкости. Как минимум, есть влияние фитоэстрогенов на предстательную железу, правда, особенности этого влияния еще предстоит выяснить. Соевое молоко обладает способностью створаживаться при нагревании либо обработке лимонной кислотой, сульфатом кальция или классическим японским продуктом нигари, получаемым при выпаривании глубинных морских вод. Результат створаживания — еще один соевый продукт, богатый фитоэстрогенами, — тофу. Популярен на Дальнем Востоке вариант ферментированных соевых бобов — тэмпе. При его производстве ферментирование происходит с добавлением культуры специального грибка. Еще один вариант плесневых грибов рода Aspergillus используется для приготовления традиционного соевого (и не только соевого) продукта мисо.

Включить/выключить. И где же кнопка? 

Изофлавоны сои в экспериментальных работах показывают с десяток чрезвычайно полезных противораковых эффектов, начиная от угнетения пролиферации клеток до ингибирования ангиогенеза и эпителиально-мезенхимальной трансформации, однако когда дело доходит до практики, подтвердить это никто не берется. Но нет тех, кто категорично отрицает возможность воздействия фитоэстрогенов на гормональный фон как женщин, так и мужчин, особенно после 50 лет. Существует мнение, что результаты экспериментальных исследований медицинских эффектов компонентов сои применять к человеку вообще неразумно, так как  метаболизм  у человека и подопытных животных (как крыс, так и приматов) принципиально различен (Gu L. и соавт., 2006). 

Доказан факт, что у жительниц Юго-Восточной Азии концентрация генистеина в крови 25 нг/мл, а у среднестатистической американки не выше 2 нг/мл.  Примечательно, что у детей, питающихся исключительно соевыми смесями, концентрация изофлавонов в крови может доходить до 1 000 нг/мл. Итоговый эффект зависит от состояния здоровья пациента, уровня потребления фитоэстрогенов и кишечной микрофлоры. 

Пожилой японец потребляет ежедневно от 30 до 50 мг изофлавонов, а среднестатистический американец не более 3 мг. Хорошо или плохо съедать большое количество  фитоэстрогенов, толком неясно. Соединяясь с эстрогеновыми рецепторами, они могут производить два противоположных эффекта: либо включать эстрогензависимый ген, либо выключать его. Причем что именно произойдет у конкретного человека, вряд ли кто возьмется предсказать.

Достоверно известно, что соевые изофлавоны снимают терапевтический эффект тамоксифена — модулятора эстрогеновых рецепторов, широко используемого для лечения и профилактики РМЖ. После многолетних исследований Европейская комиссия по безопасности продуктов питания установила, что фитоэстрогены не оказывают отрицательного влияния как минимум на три органа: молочную и щитовидную железы и матку.

Еще один серьезный вопрос, который задают себе исследователи: почему так называемые эндокринные дизрапторы, к которым относят отдельные компоненты современных красителей, строительных материалов и консервантов (фталаты, бисфенол А и др.), вызывают отрицательные характеристики, в то время как фитоэстрогены, функционально те же самые дизрапторы, удостаиваются положительных отзывов и рекомендуются для профилактики ряда заболеваний. 

Эстрогены атакуют мужской организм

 Метаболический цикл соевых и других изофлавонов, потребленных с пищей, достаточно сложен. Как правило, они поступают в виде конъюгатов с глюкозой и другими углеводами. В этой форме они биологически неактивны, зато быстро всасываются в тонкой кишке. Пройдя через печень, с желчью вновь выделяются в кишечник и на этот раз доходят до толстой кишки, где деконъюгируются кишечной микрофлорой и под ее действием превращаются в значительно более активные метаболиты. 

Так, даидзеин конвертируется в эквол — молекулу с очень выраженной эстрогенной активностью. Некоторые ученые полагают, что эффекты соевых продуктов, на которые так надеются потребители, связаны в первую очередь с наличием микроорганизмов, способных производить эту реакцию. По предварительным оценкам, в Европе от 30 % до 50 % людей могут рассчитывать на канцерпротективный эффект фитоэстрогенов (если, конечно, он есть на самом деле). Среди европейских вегетарианцев этот показатель значительно выше, и еще выше он у жителей Юго-Восточной Азии. 

Чем полезны фитоэстрогены при РПЖ? Как известно, впервые идею лечить РПЖ эстрогенами  выдвинул еще в 1941 году американский физиолог Чарльз Хаггинс, спустя четверть века получивший за это Нобелевскую премию. 

В настоящее время эстрогены относят ко второй линии гормонотерапии при запущенных стадиях РПЖ. В 2016 году журнал Endocrine-related cancer откровенно писал, что истинная роль эстрогенов в генезе РПЖ неизвестна. Без эстрогенов нормальной дифференцировки простатического эпителия не получается, но и их избыток представляет опасность для этого процесса. Мужской организм, как известно, на протяжении жизни дважды подвергается атаке избытка эстрогенов. 

Первый раз еще в утробе матери — в третьем триместре беременности, второй — в связи с возрастным падением тестостерона. Доказано, что чем более выраженной была эстрогеновая атака на плод, тем выше риск у мужчины заболеть РПЖ в зрелом возрасте. Интересные наблюдения сделали Henderson В. и соавторы еще в 1988 году. Они показали, что у афроамериканских женщин значительно выше уровень эстрогенов во время беременности, чем у жительниц Кавказа, что приводит к печальным последствиям спустя многие десятилетия: частота РПЖ у афроамериканских мужчин в два раза больше, чем у кавказцев.

При аутопсиях, выполняемых по поводу смертей, не связанных с раком, ранние стадии РПЖ  выявляются примерно у 50 % мужчин старше 50 лет (Sakr W. и соавт., 1993). Установлено, что курение и увеличение физической нагрузки ведут к росту в крови уровня андрогенов, повышая в какой-то мере сексуальность мужчины и риск РПЖ. Ожирение, сидячий образ жизни и питание с высоким содержанием животных жиров уменьшают уровень андрогенов, тем самым снижая риск развития РПЖ, как минимум, его гормонозависимой формы (Eriksson J. и соавт., 2017).  

Фитоэстрогены также снижают уровень андрогенов за счет индукции синтеза в печени белка, связывающего половые стероиды. Этот белок в свою очередь более активно, нежели эстрогены, связывает тестостерон и тем самым уменьшает количество андрогенов. В то же время фитоэстрогены угнетают синтез лютеинизирующего гормона, что приводит к ограничению всех половых стероидов.

Зеленый свет для «шальной пули»

Согласно данным Всемирного фонда исследований рака за 2015 год, несмотря на наличие информации о том, что употребление избыточного количества соевых изофлавонов является фактором, способствующим снижению риска РПЖ, нет оснований считать, что эта рекомендация обладает достаточной степенью доказательности. В итоге предлагают считать, что фитоэстрогены могут в какой-то мере предотвратить инициацию РПЖ, но при этом способствовать прогрессированию уже имеющейся неоплазии. Интраэпителиальная неоплазия в предстательной железе не такая уж редкость. Вот почему на вопрос, полезно либо нет потреблять много фитоэстрогенов, ответить так трудно.

Начиная с 2015 года интерес исследователей к фитоэстрогенам начал падать. Изофлавоны сои доказывают свою эффективность в снижении риска РПЖ в экспериментах на животных, но, по мнению экспертов, они не убедительны в отношении людей. Еще одно обстоятельство, которое мешает дать соевым продуктам зеленый свет в сфере профилактики РПЖ, —  противоречивость данных эпидемиологических исследований, проводимых в разных странах. 

Например, японские авторы в течение 16 лет наблюдали 43,5 тысячи мужчин в возрасте от 45 до 74 лет и показали, что, потребляя изофлавоны сои, можно снизить вероятность развития локализованных форм РПЖ, но при этом вероятность выявления распространенных форм повысится. Нужно ли такое снижение? В чем причина необычного эффекта, ученые не поясняют. В то же время многие исследователи склоняются к мнению, что чем больше в крови соевых изофлавонов, тем медленнее растет уровень простатспецифического антигена. Есть точка зрения, что они не влияют на процесс превращения интраэпителиальной неоплазии в инвазивную форму рака, хотя способны ингибировать метастазирование опухоли (Fleshner N. и соавт., 2011). 

Полагают, что генистеин, связываясь с эстроген-рецептором-бета, который активно экспрессируют эпителиальные клетки простаты, в ряде случаев может индуцировать усиление апоптоза клеток с нестабильным геномом, усиливать дифференцировку эпителия и ограничивать его пролиферацию, но вот в каких случаях это происходит, а в каких нет, пока узнать невозможно.

В медицине найдется немало лекарственных средств, оказывающих множественные, а то и разнонаправленные эффекты. Но представить себе более непредсказуемую, чем фитоэстрогены, «шальную пулю», все-таки сложно.

Источник:  medvestnik.by