Клиническое руководство по диагностике и лечению эпилепсии у взрослых

МИНИСТЕСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН

КЛИНИЧЕСКОЕ РУКОВОДСТВО ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ЭПИЛЕПСИИ У ВЗРОСЛЫХ

ТАШКЕНТ - 2013

Настоящие клиническое руководство составлено заведующим кафедрой неврологии Ташкентского института усовершенствования врачей, доктором медицинских наук, профессором Б.Г.Гафуровым.

Предназначено для внедрения в практическую работу лечебно-профилактических учреждений, занимающихся вопросами диагностики и лечения больных эпилепсией, а также для ознакомления врачам неврологам, психиатрам и врачам первичного звена здравоохранения.

Эпилепсия – хроническое заболевание головного мозга, которое характеризуется повторными (двумя и более) эпилептическими припадками, не спровоцированными непосредственной причиной, вызывается чрезмерными нейронными разрядами, сопровождающимися другими клиническими и параклиническими проявлениями, к важнейшим из которых относят изменения психики и ЭЭГ.

При диагностике эпилепсии необходимо использовать классификацию эпилепсий и синдромов, разработанную экспертами Международной противоэпилептической лиги (1989) и принятую Всемирной организацией здравоохранения.

С точки зрения этиологии все эпилепсии и синдромы подразделяют на идиопатические, симптоматические и криптогенные.

Идиопатические эпилепсии имеют характерные, четко сформулиро-ванные в специальной литературе этиологические, клинические и прогностические параметры с известной или возможной генетической предрасположенностью, при которых полное клиническое и параклиническое исследования не выявляют структурного повреждения мозга и обусловленности другим известным заболеванием.

Симптоматические – эпилепсии или синдромы, обусловленные выявленным церебрально-органическим повреждением, известным нарушением обмена веществ, развивающимся патологическим процессом.

Криптогенные – симптоматические эпилепсии и синдромы, причина которых неизвестна. Диагноз криптогенной эпилепсии следует рассматривать как предварительный, ориентирующий к дальнейшему выяснению этиологии заболевания. Тем не менее, не следует стремиться, во что бы то ни стало «привязывать» этиологический фактор только на основании ненадежных сведений или искусственных логических построений без объективного подтверждения. Согласно мировой статистике, к криптогенным относят около 60-70% всех случаев эпилепсий.

Для определения формы эпилептического заболевания нужно установить тип эпилептических припадков. Для формулирования клинического диагноза и выбора фармакологического лечения обычно достаточно указания на генерализованный или фокальный характер припадков. При генерализованных судорожных припадках уточняют: большой тонико-клонический, клонический, тонический, миоклонический. При генерализованных бессудорожных (абсансах) – типичный или атипичный абсанс. При фокальных (парциальных) выделяют простые, комплексные, гемилатеральные, вторично генерализованные припадки.

Классификация эпилепсий и эпилептических синдромов

Ниже приводится классификация форм эпилепсий и эпилептических синдромов, пересмотренная и дополненная Комиссией по классификации и терминологии Международной противоэпилептической лиги (1989).

• 1. Связанные с локализацией (фокальные, локальные, парциальные) эпилепсии и синдромы.
• 1.1. Идиопатические (начало в определенном возрасте).
• 1.1.1. Доброкачественная эпилепсия детского возраста с центротемпораль-ными спайками.
• 1.1.2. Эпилепсия детского возраста с окципитальными пароксизмами.
• 1.1.3. Первичная эпилепсия.
• 1.2. Симптоматические.
• 1.2.1. Хроническая прогредиентная эпилепсия парциальная непрерывная (синдром Кожевникова) детского возраста.
• 1.2.2. Синдромы, характеризующиеся специфическими способами вызыва-ния.
• 1.2.3. Различные синдромы, обозначение которых основывается преимущественно на типе припадка и других клинических особенностях:
• височно-долевые эпилепсии;
• лобно-долевые эпилепсии;
• теменно-долевые эпилепсии;
• затылочно-долевые эпилепсии.
• 1.2.4. Связанные с локализацией идиопатические эпилепсии:
• лобно-долевая ночная наследственная.
• 1.3. Криптогенные.

2. Генерализованные.

• 2.1. Идиопатические (с началом в определенном возрасте, в порядке возраста появления).
• 2.1.1. Доброкачественные семейные судороги новорожденных.
• 2.1.2. Доброкачественные судороги новорожденных.
• 2.1.3. Доброкачественная миоклоническая эпилепсия младенчества.
• 2.1.4. Эпилепсия с пиклолептическими абсансами (пикнолепсия, эпилепсия с абсансами) детского возраста.
• 2.1.5. Юношеская эпилепсия с абсансами.
• 2.1.6. Юношеская миоклоническая эпилепсия (эпилепсия с импульсивными petit mal).
• 2.1.7. Эпилепсия с большими судорожными припадками во время бодрствования.
• 2.1.8. Другие генерализованные идиопатические эпилепсии.
• 2.1.9. Эпилепсия специфического способа вызывания.
• 2.2. Криптогенные или симптоматические (в порядке возраста появления).
• 2.2.1. Эпилепсия с молниеносными, кивательными, салам-припадками (синдром Уэста).
• 2.2.2. Синдром Леннокса-Гасто.
• 2.2.3. Эпилепсия с миоклонико-астатическими припадками.
• 2.2.4. Эпилепсия с миоклоническими абсансами.
• 2.3. Симптоматические.
• 2.3.1. Неспецифические этиологии:
• ранняя миоклоническая энцефалопатия;
• ранняя эпилептическая энцефалопатия с паттерном «вспышка-подавление» в ЭЭГ;
• другие симптоматические генерализованные эпилепсии.
• 2.3.2. Специфические синдромы.
• Эпилептические припадки могут осложнять многие болезненные состояния. Под этим заголовком собраны заболевания, при которых припадки являются основным или преобладающим проявлением:
• нарушения развития;
• доказанных или предполагаемых нарушений обмена веществ.

3. Эпилепсии и синдромы, не относящиеся к фокальным или генерализованным.

• 3.1. С генерализованными и фокальными припадками.
• 3.1.1. Припадки новорожденных.
• 3.1.2. Тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества.
• 3.1.3. Эпилепсия с непрерывными комплексами спайк-волна во время мед-ленноволнового сна.
• 3.1.4. Синдром эпилептической афазии (синдром Ландау-Клеффнера).
• 3.1.5. Другие неопределенные эпилепсии.
• 3.2. Эпилепсии без однозначных генерализованных или фокальных черт.
• Сюда относятся все случаи с генерализованными тонико-клоническими припадками, при которых клинические и данные ЭЭГ не позволяют четко классифицировать генерализованные или локальные, например, многие случаи припадков grand mal во сне.

4. Специальные синдромы. Ситуационно-обусловленные припадки.

• 4.1. Фебрильные судороги.
• 4.2. Изолированный эпилептический припадок или изолированный эпилептический статус.
• 4.3. Припадки, которые возникают исключительно при острых метаболических или токсических нарушениях или под влиянием таких факторов, как алкоголь, лекарства, эклампсия, некетотическая гиперглике-мия.

Для установления характера припадка, помимо клинико-неврологического исследования, больные нуждаются в следующих исследованиях.

1. ЭЭГ-исследование, которое должно соответствовать минимальным стандартам Международной противоэпилептической лиги:

• не менее 12 каналов записи одновременно;
• расположение электродов по системе 10-20;
• наличие других каналов для мониторинга (при необходимости) ЭКГ, дыхания, мио граммы, движения глаз;
• анализ качественной записи фоновой ЭЭГ не менее 20 минут;
• возможность проведения функциональных нагрузок – звуковой стимуля-ции, фотостимуляции, гипервентиляции с параллельной регистрацией ЭЭГ.

При необходимости повторное ЭЭГ-исследование проводится после 24-часовой депривации сна.

Представленные выше стандарты обязательны для традиционной ЭЭГ, хотя возможно расширение ее возможностей. При недостаточной информативности рутинной ЭЭГ прибегают к ЭЭГ-видеомониторингу на протяжении цикла бодрствование-сон.

2. Ультразвуковое транскраниальное доплерографическое исследование (УЗДГ). Оно позволяет дифференцировать некоторые пароксизмальные состояния, а также служит скрининговой методикой для диагностики патологии сосудистого русла – стенозов, мальформации и т. п. УЗДГ должно проводиться в каротидном и базилярном бассейнах с адекватными функциональными нагрузками.

3. Компьютерная (КТ) или магнитно-резистентная томография (МРТ) головного мозга.

Средство выбора – МРТ головного мозга, обязательно исследование в режиме Т1 и Т2 с применением тонких Е-1 мм непрерывных срезов во всех возможных проекциях. Особенно информативны срезы чрез гиппокамп. При отрицательном результате МРТ, тем более КТ головного мозга, исследование должно проводиться в динамике.

4. Длительный мониторинг АД, возможна замена мониторинга регулярным измерением АД через равные интервалы с обязательным замером в момент клинического ухудшения, однако информированность такого измерения существенно ниже, чем мониторинга.

5. ЭКГ-мониторинг при подозрении на кардиогенные пароксизмы. Необходимо помнить, что рутинное ЭКГ не способно заменить ЭКГ-мониторинг.

6. Проведение отоневрологического обследования помогает при диагностике целого ряда неэпилептических приступов.

7. Углубленное эндокринологическое обследование при наличии показаний. Патологии инсулярного аппарата, щитовидной железы, надпочечников, гипофиза приводят к развитию пароксизмальных состояний, которые следует дифференцировать с эпилептическими.

8. Нейропсихологическое исследование.

Проведение выше рекомендованного стандартного алгоритма исследований, безусловно, только в сочетании с клинической картиной позволит дифференцировать эпилептический припадок от неэпилептического.

При установлении эпилептического характера припадка необходимо, по возможности:

• установить причину припадка;
• установить тип эпилептического припадка;
• решить вопрос о лечении, в том числе о назначении антиэпилептического препарата (АЭП);
• выбрать АЭП.

1. Детальный сбор анамнеза (лучше по данным медицинской докумен-тации) – наличие родовой травмы или другой тяжелой патологии ЦНС в раннем детстве, эпилептических стигм в детском возрасте, потери сознания и состояния суженного сознания в анамнезе, семейный анамнез.

2. Динамическое ЭЭГ-исследование с желательной регистрацией ночного сна, при разных нагрузках. При неинформативности рутинной ЭЭГ проведение ЭЭГ-мониторинга для установления эпилептической активности и поиска эпилептического очага.

3. Сканирующие методики в динамике (желательно МРТ).

По возможности при МРТ нужно выбирать прибор с максимально большой напряженностью магнитного поля (1,5 Тл и более), перед ра-диологом ставить конкретную задачу о выявлении склероза гиппокампа, кортикальных дискинезий, а не только очаговой патологии головного мозга.

4. Исследование состояния сосудистой системы мозга, при необходимости проведение ангиографии.

При подозрении на то или иное поражение сосудистого русла только транскраниальной УЗДГ недостаточно. Больные нуждаются в дуплексном сканировании, МРТ в ангиографическом режиме, при необходимости – ан-гиографии.

5. Нейропсихологическое обследование.

6. Серологическое обследование крови и ликвора на сифилис и вирусы, в том числе ВИЧ, позволит подтвердить или исключить инфекционную патологию ЦНС, провести адекватное лечение.

7. Лабораторное обследование, которое должно обязательно включать следующие показатели:

• анализ крови (гемоглобин, гематокрит, лейкоцитарная формула, количество тромбоцитов, свертываемость крови);
• анализ мочи (белок, глюкоза, микроскопия, кетоны, примеси крови);
• биохимию (электролиты, белок, мочевина, иммуноглобулины, кальций, трансаминазы, щелочная фосфатаза, билирубин, мочевина, глюкоза, креатинин, амилаза, церулоплазмин, молочная кислота);
• генетическое исследование (кариотипирование, анализ ДНК и др.).

Подобное обследование позволит установить причину развития и тип эпилептического припадка. Необходимо помнить, что описанный стандарт диагностики не всегда дает однозначный ответ на эти вопросы. Если этиология эпилепсии или тип припадка остаются невыясненными, больным проводят динамическое ЭЭГ или ЭЭГ-видеомониторинг и динамическое МРТ-исследование.

Начало лечения лиц с эпилепсией возможно лишь, когда есть уверенность в том, что припадки эпилептические. Наличие у больных двух и более эпилептических припадков требует лечения АЭП.

Если у больного известна этиология эпилепсии, она должна быть устранена (если это возможно) хирургическим или терапевтическим путем, такое лечение проводится даже при эффективности АЭП. Поиск этиологии эпилепсии не должен прекращаться после начала лечения АЭП даже в случае его успешности. Иными словами важно лечение основного заболевания.

Развитие лишь одного эпилептического припадка требует осуществления описанного диагностического стандарта и дифференцированного подхода к началу лечения АЭП.

Лечение

Ситуации, не требующие назначения антиконвульсантов после первого эпилептического припадка:

• детский возраст;
• неосложненная беременность;
• отсутствие факторов риска развития эпилепсии;
• острый симптоматический припадок;
• припадок, спровоцированный длительной депривацией сна.

Ситуации, требующие обязательного назначения антиконвульсантов после первого эпилептического припадка:

• дебют с эпилептического статуса;
• уверенность в дебюте идиапатической генерализованной эпилепсии;
• доказанное наличие эпилептических приступов в анамнезе;
• наличие актуальной неврологической патологии, вызывающей припадок.

Назначение антиконвульсантов целесообразно после развития первого припадка при сочетании двух и более признаков:

• однозначные эпилептические изменения на ЭЭГ;
• родовая травма;
• данные о тяжелой органической патологии ЦНС в раннем детстве;
• эпилептические стигмы в детском и подростковом возрасте, отяго-щающие семейный анамнез по эпилепсии;
• тяжелый характер припадков, развитие которых угрожает жизни или здоровью больного;
• эпилептические изменения личности;
• наличие в анамнезе периодов или состояний, которые можно рассматривать как их психические
• эквиваленты;
• недопустимость развития повторного припадка.

Если принято решение начинать лечение АЭП, то выбор должен осуществляться с учетом следующих клинико-социальных особенностей:

1. Тип припадка.
2. Синдром эпилепсии.
3. Пол больного.
4. Сопутствующие заболевания.
5. Возраст больного.
6. Социальная и экономическая ситуации пациента.

Лечение припадков начинают с монотерапии препаратом первой линии выбора, эффективность которого оценивают на протяжении не менее трех месяцев после достижения терапевтической дозы препарата. Оценка эффективности в течение меньшего периода времени не позволяет изменить эффективность АЭП, что приводит к частой их смене и развитию вторичной фармакорезистентности.

При выборе АЭП первой линии необходимо помнить о наиболее часто встречающихся побочных эффектах, которые могут ухудшить качество жизни больных в большей степени, чем наличие эпилептических припадков в зависимости от пола, возраста и социального функционирования пациента. При эффективности первого назначения АЭП его применяют длительно в терапевтических дозах в течение 2-3 лет.

При неэффективности первого назначенного АЭП в виде монотерапии используют другой препарат первой линии выбора, доводят его до терапевтической дозы и затем постепенно отменяют первый АЭП. При эффективности терапевтических доз второго АЭП его также назначают длительно и непрерывно в течение 2-3 лет. Если у больного развиваются припадки при назначении одного препарата первой линии выбора, частота и тяжесть которых сильно снижает качество социального функционирования, при его неэффективности возможен переход на лечение двумя АЭП. Переход на прием следующего препарата в качестве монотерапии возможен лишь при очень редких припадках. Обычно переходят на терапию двумя АЭП, из них выбирают тот, который был более эффективен и лучше переносился больным. К нему добавляют препарат первой или второй линии выбора, возможна комбинация ранее назначенных АЭП или одного из них с любым препаратом первой или второй линии выбора с учетом их фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий. Дозы препаратов должны быть не ниже терапевтических. При неэффективности терапии двумя АЭП, продолжают подбирать схемы лечения из двух, трех АЭП, которые эффективны для лечения того или иного припадка. В такой комбинации должен обязательно присутствовать препарат из колонки «Резистентность». Комбинации из более трех АЭП считаются неэффективными, поскольку невозможно оценить их взаимодействие и неизбежную суммацию побочных эффектов.

Тип припадка является одним из основных критериев выбора АЭП у взрослых, поскольку определить синдром эпилепсии зачастую не представляется возможным. АЭП следует назначать в дозах, не ниже терапевтических, с адекватной для каждого препарата кратностью приема, это позволит поддерживать концентрацию препарата в плазме крови, избежать появления дозозависимых эффектов или падения концентрации АЭП, что приводит к снижению их эффективности и возможности декомпенсации эпилепсии.

Препараты выбора при эпилепсии в зависимости от формы эпилептического припадка представлены в таблице 1. При фармакорезистентности, при назначении лекарственных средств возможна комбинация АЭП (не более двух). Данные о совместимости АЭП представлены в таблице 2. При наличии у больных резистентности к терапии стандарт курации больных следующий. Перед назначением препаратов необходимо искать причины устойчивости к проводимому лечению и при возможности их устранить.

Суточные дозы АЭП, зарегистрированных в Узбекистане

• Вальпроат (натрия, кальция, магния): 15-20 мг/кг/сут (суточная доза де-лится на 3 приема)
• Вальпроевая кислота/вальпроат натрия: 30-80 мг/кг/сут (суточная доза делится на 1-2 приема)
• Карбамазепин: 10-20 мг/кг/сут (суточная доза делится на 1-2 приема)
• Фенобарбитал: 0,2-0,6 г/сут (суточная доза делится на 1-2 приема)
• Топирамат: 200-400 мг/сут (суточная доза делится на 2-3 приема)
• Габапентин: 10-30 мг/кг/сут (суточная доза делится на 1-2 приема)
• Прегабалин: 10-15 мг/кг/сут (суточная доза делится на 2-3 приема)
• Леветирацетам: 15-30 мг/кг/сут (суточная доза делится на 1-3 приема)

Несмотря на адекватно подобранную терапию около 20-30% больных остаются резистентными к лечению

Курация больных с фармакорезистентной эпилепсией

1. Уточнение диагноза «эпилепсия».
2. При подтверждении эпилептического характера припадков провести исследование наличия актуальной церебральной патологии и ее лечение, а также поиск причин фармакорезистентности.
3. Уточнение формы эпилепсии и типа приступов, назначение соответ-ствующих АЭП.
4. При непереносимости и/или недостаточной эффективности адекватно подобранного препарата следует перейти на препарат другой фирмы, желательно бренд.
5. Резистентность к монотерапии является показанием для комбинации АЭП и новых препаратов.
6. Решение вопроса о хирургическом лечении при неэффективности проведенной терапии.

Некоторые причины фармакорезистентности эпилепсии

1. Отсутствие адекватного и своевременного лечения органической патологии, приведшей к развитию эпилепсии.
2. Недостаточная начальная доза противосудорожного препарата.
3. Частая смена противосудорожного препарата при достижении терапевтического эффекта.
4. Отсутствие контроля за регулярностью приема АЭП, погрешности в приеме АЭП без учета сопутствующей соматической или неврологической патологии, вызывающей фармакорезистентность.
5. Назначение препаратов, активирующих эпилептогенез.
6. Позднее начало лечения эпилепсии.

Поскольку эпилепсия является хроническим заболеванием, требующим продолжительной непрерывной терапии, больным необходимо длительное диспансерное наблюдение, которое должно начинаться сразу после постановки диагноза. Наблюдает больных эпилепсией без психических нарушений невролог, при наличии психических нарушений пациент должен проходить диспансерное наблюдение у психиатра, окончательный выбор врача остается за больным.

Пациенты с эпилепсией нуждаются в диспансерном наблюдении согласно нижеизложенным стандартам:

• консультация наблюдающего специалиста - невролога 1 раз в 2 месяца;
• ЭЭГ-обследование 1 раз в 2-4 месяца;
• МРТ головного мозга 1 раз в 1-3 года;
• лабораторная диагностика 1 раз в 6 месяцев:
• – анализ крови клинический (гемоглобин, гематокрин, лейкоцитарная формула, тромбоциты);
• – анализ мочи клинический (белок, глюкоза, микроскопия, кетоны, примеси крови);
• – биохимический анализ крови (электролиты, белок, мочевина, иммуноглобулины, трансаминазы, щелочная фосфатаза, креатинин, фолиевая кислота);
• контроль со стороны пациента или его опекуна за частотой припадков в случае невозможности полной ремиссии, контроль регулярности приема АЭП;
• возможность быстрого обращения в случае ухудшения состояния здоровья.

По мере накопления новых данных настоящее клиническое руководство должно уточняться, дополняться и пересматриваться.

Препараты выбора в зависимости от типа эпилептических при-падков (табл. 1)

Рекомендуемые и нерекомендуемые комбинации антиэпилептиче-ских средств (табл. 2)

Проблемы аггравации приступов эпилепсии под влиянием АЭП

Истинная парадоксальная аггравация эпилепсии, вызванная АЭП, – это случаи, когда назначенный больному АЭП ввиду парадоксального фармакодинамического эффекта (то есть противоположного ожидаемому) не только не подходит для лечения данной формы эпилепсии, но и приводит к ухудшению ее течения в виде увеличения тяжести и частоты имеющихся видов припадков, а также – появления новых ранее не отмеченных у данного больного типов припадков. Это состояние не следует путать со случаями, когда течение эпилепсии ухудшается из-за неправильного режима приема АЭП: недостаточные дозировки, несоблюдение режима приема препарата, побочные эффекты, перевод с оригинального препарата на его генерический вариант.

Факторы риска аггравации:

• - смешанные припадки
• - политерапия
• - задержка умственного развития и другие проявления инвалидизации
• - высокая частота приступов в исходном (до лечения) состоянии
• - выраженные исходные изменения ЭЭГ

Критерии фармакодинамической аггравации эпилепсии (по Genton P., McMenamin J., 1998)

Большие критерии:

1. взаимосвязь со временем введения (или увеличением дозы) АЭП
2. отсутствие побочных эффектов и передозировки
3. увеличение интериктальных изменений ЭЭГ

Малые критерии:

1. появление новых типов приступов
2. повторное введение того же препарата приводит к повторному ухудшению

Специальные клинические исследования позволили выделить препараты, а также те состояния, при которых имеется очевидный риск аггравации припадков (таблица 3).

Таблица 3. АЭП, имеющие потенциал аггравации эпилепсии

Отмена антиэпилептической терапии

Показаниями для отмены антиэпилептической терапии являются:

• 1) отсутствие эпилептических пароксизмов в течение последних 3 лет,
• 2) отсутствие отклонений в психике или полный регресс нарушений психики в течение последних 3 лет,
• 3) отсутствие эпилептиформных элементов на ЭЭГ в последние 3 года. При наличии этих критериев в течение последующего года проводится отмена препарата. К сожалению, даже при соблюдении всех этих условий приблизительно у 20-30% больных припадки возобновляются в течение последующих 3 лет.

Показания к хирургическому лечению эпилепсии

Вопрос о хирургическом лечении эпилепсии необходимо рассматривать совместно с нейрохирургом при наличии у больного фармакорезистентной формы эпилепсии (около 10-15% больных). Фармакорезистентными считаются приступы эпилепсии, которые повторяются, несмотря на адекватное лечение антиэпилептическими лекарствами, включая терапию с комбинацией как минимум двух антиконвульсантов, чьи уровни концентрации в крови больного находятся в пределах их терапевтических диапазонов. Целесообразность нейрохирургического лечения рассматривается у больных с эпилеп-тическими приступами, не поддающимися медикаментозному контролю и мешающими их ежедневной деятельности, учебе или работе, семейной жизни, общественной активности. Эффективность хирургического лечения наилучшая при проведении его в первые 2 года от начала заболевания и (или) фармакотерапии.