30.10.2007

Таб­ли­ца 6. Рекомендации для начала АРТ у ЛЖВС
Кли­ни­че­ская ста­дия (ВО­З)а	Чис­ло лим­фо­ци­тов CD4	Ре­ко­мен­да­ции
1	<200/мкл	Ле­чить
	200–350/мкл	Рассмотреть возможность лечения б
2	<200/мкл	Ле­чить
	200–350/мкл	Рассмотреть возможность лечения б
3	200–350/мкл	Ле­чить
4	Независимо от числа CD4	Ле­чить
а Описание кли­ни­че­ских ста­дий см. в При­ло­же­нии 2. б Ко­гда чис­ло лим­фо­ци­тов составляет около 350/мкл, нужно обсудить с пациентом вопрос о все более настоятельной необходимости начать АРТ и о подготовке к лечению.

Ре­ше­ние о на­ча­ле АРТ должно основываться на ре­зуль­та­тах двух от­дель­ных из­ме­ре­ний чис­ла лим­фо­ци­тов CD4, в идеале сде­лан­ных с ин­тер­ва­лом не менее 7 дней, что­бы ис­клю­чить ошиб­ку ла­бо­ра­то­рии и дру­гие причины по­греш­но­сти (на­пример, со­пут­ст­вую­щее за­бо­ле­ва­ние). При наличии у пациента сопутствующего острого заболевания, повторно исследовать уровень CD4 следует только после лечения этого заболевания и выздоровления пациента. Однако не должно быть задержки с назначением АРТ, если пациент плохо себя чувствует или быстрое проведение повторного исследования CD4 невозможно. Если вообще нет возможности провести подсчет CD4, решение о начале АРТ можно принять на основании только клинической картины (клинические признаки стадии 3 или 4).

Исходный показатель лимфоцитов CD4 (в идеале измеренный в момент, когда у пациента нет какой-либо ОИ) – критический показатель в отношении прогноза, оценки ответа на лечение и наблюдения за последующим иммунологическим ответом на АРТ.

4.1.2. Зна­че­ние ви­рус­ной на­груз­ки

ВН ассоциируется с потерей лимфоцитов CD4. Хотя ВН са­ма по се­бе не является кри­те­ри­ем для на­ча­ла АРТ, ес­ли она пре­вы­ша­ет 100 000 копий/мл (ино­гда она может достигать 1 млн копий/мл), возможность бы­ст­рого сни­же­ния чис­ла лим­фо­ци­тов CD4 очень высока. В связи с этим рекомендуется рассмотреть возможность начала АРТ при числе лимфоцитов CD4 >350/мкл и ВН выше 100 000 копий/мл.

Несмотря на то, что из­ме­ре­ние ВН по­вы­ша­ет за­тра­ты на ди­аг­но­сти­ку и не всегда доступно, сде­лать это важ­но, так как ис­ход­ный по­ка­за­тель необходим для оцен­ки эф­фек­тив­но­сти ле­че­ния в даль­ней­шем. Отсутствие данных о ВН не должно быть критерием для отсрочки начала АРТ или причиной исключения пациента из группы кандидатов на предоставление АРТ.

4.1.3. Ис­сле­до­ва­ние ле­кар­ст­вен­ной ус­той­чи­во­сти

Распространенность устойчивости ВИЧ к АРВ-препаратам варьирует в разных странах и обусловлена несколькими факторами, включая продолжительность периода времени с того момента, когда АРТ стала доступной, какое проводилось лечение (монотерапия или использовали два препарата) и приверженностью лечению. В Западной Европе в многоцентровых ис­сле­до­ва­ниях об­на­ру­жена ус­той­чи­вость к АРВ-препаратам у 10% лиц с ВИЧ-ин­фек­ци­ей, впер­вые вы­яв­лен­ной между 1996 и 2002 г. (32). В ис­сле­до­ва­нии, проведенном в 40 го­ро­дах США, час­то­та пер­вич­ной ус­той­чи­во­сти со­ста­ви­ла 14% (33). Са­мые вы­со­кие по­ка­за­те­ли по­лу­че­ны в Испании (26%) (34) и в Сан-Фран­ци­ско (19%) (35). В странах, где использование АРТ имеет недолгую историю или АРТ вообще не применялась, риск передачи устойчивых штаммов ВИЧ намного ниже, и рекомендованные (раздел II.4.2 ниже) схемы высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) первого ряда эффективны у пациентов, не получавших лечения ранее. Очень важно использовать стратегии, основанные на данных популяционных исследований лекарственной устойчивости ВИЧ на местах. Это позволит наблюдать за появлением и распространением устойчивых к АРВ-препаратам штаммов вируса и действовать, основываясь на ранних настораживающих индикаторах устойчивости, чтобы свести к минимуму частоту появления устойчивых штаммов и их дальнейшее распространение.

ВОЗ не рекомендует проводить исследование чувствительности ВИЧ к АРВ-препаратам в индивидуальном порядке перед началом АРТ в тех учреждениях, где в государственной системе здравоохранения лечение проводится только по одной схеме первого ряда, поскольку в этом случае любой полученный результат не повлияет на предоставление АРТ. В отличие от этого, результаты дозорного эпидемиологического надзора, показывающие, что на популяционном уровне устойчивость превышает 5% (36, 37), необходимо принимать во внимание и адаптировать национальные рекомендации, касающиеся АРТ первого ряда. До­пол­ни­тель­ную ин­фор­ма­цию об ис­сле­до­ва­ни­ях ле­кар­ст­вен­ной ус­той­чи­во­сти мож­но най­ти в При­ло­же­нии 3. Там, где позволяют ресурсы, и в государственной системе здравоохранения лечение проводится с использованием не одной схемы первого ряда, ис­сле­до­ва­ние ус­той­чи­во­сти пе­ред на­ча­лом АРТ может помочь в выборе оптимальной схемы АРТ; вероятно, стоимость и ограниченная доступность исследования лекарственной устойчивости, будут препятствием для использования этого метода во многих учреждениях (38-40).

4.2. Схе­мы ВА­АРТ пер­во­го ря­да

Для схем ВААРТ пер­во­го ря­да ре­ко­мен­ду­ет­ся ком­би­ни­ро­вать два нук­лео­зид­ных или нук­леотид­ных ин­ги­би­то­ра об­рат­ной транс­крип­та­зы (НИ­ОТ) с од­ним не­нук­лео­зид­ным ин­ги­би­то­ром об­рат­ной транс­крип­та­зы (ННИ­ОТ).

Таб­ли­ца 7. Ре­ко­мен­до­ван­ные схе­мы ВА­АРТ пер­во­го ря­да
Классы АРВ-препаратов	Ком­би­на­ция пре­па­ра­тов
2 НИ­ОТ + 1 ННИ­ОТ	Зи­до­ву­дин + ла­ми­ву­дин + (эфа­ви­ренза или не­ви­ра­пин) или те­но­фо­вир + эм­три­ци­та­бин + (эфа­ви­ренза или не­ви­ра­пин) или аба­ка­вир + ла­ми­ву­дин + (эфа­ви­ренза или не­ви­ра­пин)
а Эфа­ви­ренз вы­де­лен как предпочтительный ННИОТ.

Ре­ко­мен­до­ван­ные до­зы АРВ-препаратов см. в При­ло­же­нии 4.

4.2.1. Ре­ко­мен­да­ции по вы­бо­ру НИ­ОТ

· Базовый компонент схемы АРТ пер­во­го ря­да представляет собой комбинацию двух НИ­ОТ. Од­ним из них дол­жен быть ла­ми­ву­дин или эмтрицитабин (39); эмтрицитабин рассматривается как эквивалент ламивудина по эффективности и по токсичности (41). Второй, чаще всего использующийся аналог тимидина, - зидовудин. По зи­до­ву­дину на­ко­п­ле­но наи­боль­шее ко­ли­че­ст­во дан­ных и кли­ни­че­ско­го опы­та, поскольку он был пер­вым из известных АРВ-пре­па­ра­тов.

· Ставудин – другой тимидиновый аналог. Он производится в нескольких комбинациях с фиксированной дозировкой, дешевле, чем зидовудин, и поэтому широко использовался во многих странах. Однако у этого препарата плохой профиль токсичности, а последние исследования показали высокую частоту отдаленных побочных эффектов (42-49). Этот препарат был исключен из многих национальных и международных рекомендаций, касающихся начала АРТ. Он все чаще используется как резервный препарат для замены зидовудина (замена препарата в пределах одного класса), если это необходимо из-за проявлений токсичности и побочных эффектов. На сегодняшний день у всех пациентов (независимо от массы тела) рекомендуется использовать низкую дозировку ставудина (30 мг) для уменьшения отдаленного токсического эффекта.

· Из дру­гих НИ­ОТ для АРТ первого ряда мож­но на­зна­чать те­но­фо­вир или аба­ка­вир в комбинации с ла­ми­ву­ди­ном или эм­три­ци­та­би­ном. Недавно в одном исследовании было показано, что комбинация те­но­фо­вир + эм­три­ци­та­бин немного эффективнее ком­би­на­ции зи­до­ву­дин + ла­ми­ву­дин при использовании этих комбинаций с эфавирензом (42). Воз­мож­но, это объ­яс­ня­ет­ся мень­шей час­то­той по­боч­ных эф­фек­тов в группе получавших те­но­фо­ви­р. Не­об­хо­ди­мы даль­ней­шие ис­сле­до­ва­ния. Также нужно отметить, что аба­ка­вир может вы­зы­вать опас­ный син­дром ги­пер­чув­ст­ви­тель­но­сти, а тенофовир – нарушение функции почек, поэтому перед его назначением обычно рекомендуется исследовать функцию почек.? эмтрицитабин усным препаратове, что половые контакты ьных с неуд

· Пре­иму­ще­ст­во те­но­фо­ви­ра и абакавира – в их про­фи­ле ус­той­чи­во­сти, бла­го­да­ря ко­то­ро­му в даль­ней­шем мож­но ис­поль­зо­вать боль­ше ком­би­на­ций НИ­ОТ с ИП в схемах второго ряда. Не­дос­та­тками этих пре­па­ра­тов являются: высокая стоимость, проблема доступности и трудности лицензирования, а также относительно небольшой опыт по применению в программах и недостаточный по сравнению с другими аналогами тимидина объем данных об их эф­фек­тив­но­сти (43).

· Эти НИОТ доступны (или, видимо, скоро должны пройти оценку соответствия и будут доступны) в следующих ком­би­нациях с фиксированной дозировкой (в одной таблетке) от производителей оригинальных и генерических препаратов:

- зи­до­ву­дин + ла­ми­ву­дин;

- те­но­фо­вир + эм­три­ци­та­бин, тенофовир + ламивудин;

- аба­ка­вир + ла­ми­ву­дин.

- ставудин + ламивудин

· Дополнительное преимущество те­но­фо­вира/эм­три­ци­та­бина и аба­ка­вира/ла­ми­ву­дина – возможность приема один раз в су­тки.

Другие НИ­ОТ и некоторые их комбинации не ре­ко­мен­ду­ют­ся для АРТ первого ряда (44). Необходимо соблюдение определенных правил при ис­поль­зо­вании АРВ-препаратов этого класса.

- Не комбинировать препараты, которые в английском написании содержат букву «d» - «d-drugs» (ddl, d4T – диданозин, ставудин).

- Не назначать диданозин и абакавир при имеющейся полинейропатии.

- Не использовать комбинацию зидовудин + и ставудин.

- Не использовать комбинацию ламивудин + эмтрицитабин.

4.2.2. Ре­ко­мен­да­ции по вы­бо­ру ННИ­ОТ

· Существует два доступных ННИОТ – эфавиренз и невирапин, которые рекомендуются для АРТ первого ряда. Эффективность невирапина сравнима с эффективностью эфавиренза (50). При использовании обоих препаратов наблюдается выраженная токсичность и серьезные побочные эффекты, ограничивающие их широкое применение.

· В наи­бо­льшей степени изу­че­на схе­ма зи­до­ву­дин + ла­ми­ву­дин + эфа­ви­ренз (51–53). Эту комбинацию из трех таблеток нуж­но при­ни­мать два раза в день. Эф­фект дос­ти­га­ет­ся бы­ст­ро, ВН па­да­ет уже в пер­вые две не­де­ли ле­че­ния по этой схеме, содержащей эфавиренз, чис­ло лим­фо­ци­тов CD4 рас­тет при­мер­но так же, как при дру­гих схе­мах, по­боч­ных эф­фек­тов не­мно­го.

· Необходимо избегать назначения эфавиренза пациентам с тяжелым психическим заболеванием в анамнезе, женщинам детородного возраста, не использующим надежную контрацепцию, и в первом триместре беременности. В этих случаях альтернативой является невирапин.

· Невирапин может обладать острой ге­па­то­ток­сич­но­стью, которая, как выяснилось, связана с уровнем иммуносупрессии (54), поэтому его использование ограничивается жен­щи­нами с чис­лом лим­фо­ци­тов CD4 <250/мкл и муж­чи­нами с чис­лом лим­фо­ци­тов CD4 <400/мкл. Более высокое содержание CD4 ассоциируется с более высоким риском проявления гепатотоксичности невирапина.

· При лечении невирапином необходимо постепенное увеличение дозы препарата. Для лучшей переносимости рекомендуется начинать с 200 мг невирапина 1 раз в сутки в течение 14 дней, а затем дозировка повышается до стандартной (200 мг 2 раза в су­тки).

· Обычно следует предпочесть эфавиренз, если пациент получает одновременно рифампицин для лечения ТБ (подробнее в Протоколе 4 «Ту­бер­ку­ле­з и ВИЧ-инфекция: ведение пациентов с сочетанной инфекцией»).

· Ком­би­нация из двух ННИ­ОТ и одного НИ­ОТ не ре­ко­мен­ду­ет­ся (55).

4.2.3. Альтернативные схемы ВААРТ первого ряда

· В особых условиях, когда ННИОТ противопоказаны или ведение пациентов, получающих ННИОТ, представляет значительные трудности, можно рекомендовать схемы АРТ первого ряда, содержащие три НИОТ (например, зидовудин + ламивудин + абакавир или зидовудин + ламивудин + тенофовир). Преимущество подобных схем состоит в том, что они позволяют сохранить препараты класса ИП для АРТ второго ряда. Такие схемы можно использовать при следующих обстоятельствах:

- непереносимость ННИОТ или устойчивость к ним;

- психические расстройства;

- имеющееся заболевание печени (повышение уровня АлАТ более чем в 3-5 раз) и подтвержденный цирроз;

- коинфекция ВГВ или ВГС;

- инфекция, вызванная ВИЧ-2, которому присуща устойчивость к ННИОТ;

- одновременное лечение ТБ у женщин детородного возраста в случаях, когда невозможно гарантировать надежную контрацепцию и нельзя использовать невирапин и усиленные ИП.

· Вирусологическая эффективность схемы зидовудин + ламивудин + абакавир кратковременно ниже, по крайней мере, у пациентов с высокими исходными уровнями ВН, а иммунологическая эффективность сравнима с таковой схемы зидовудин + ламивудин + эфавиренз (51, 56).

· Многообещающей представляется схема зидовудин + ламивудин + тенофовир, но на сегодняшний день данных о ее использовании мало (см. Протокол 4 «Туберкулез и ВИЧ-инфекция: ведение пациентов с сочетанной инфекцией», 6 «Гепатит С и ВИЧ-инфекция: ведение пациентов с сочетанной инфекцией» и 7 «Гепатит В и ВИЧ-инфекция: ведение пациентов с сочетанной инфекцией»).

· При использовании других схем из трех НИОТ (например, зидовудин + тенофовир + абакавир или тенофовир + ламивудин + диданозин) наблюдалась неприемлемо высокая частота вирусологической неэффективности лечения и появления мутации К65R (57, 58), поэтому их использовать не следует.

· Усиленные ИП обычно оставляют для АРТ второго ряда. АРВ-препараты этого класса в сочетании с двумя НИОТ используются в АРТ первого ряда в исключительных случаях (противопоказания к использованию ННИОТ, когда ни эфавиренз, ни невирапин назначить нельзя, а схема из трех НИОТ недоступна или считается неприемлемой):

- психические расстройства;

- повышение уровня АлАТ более чем в 3-5 раз;

- беременность при числе CD4 250-350/мкл, особенно в 1-м триместре беременности (поскольку эфавиренз противопоказан);

- инфекция, вызванная ВИЧ-2, которому присуща устойчивость к препаратам класса ННИОТ.

· Если схемы АРТ первого ряда, содержащие ИП неэффективны, остается весьма ограниченный выбор АРВ-препаратов для последующего лечения, во всяком случае в государственных системах общественного здравоохранения во многих странах. После неудачи при использовании схем с ИП наблюдается больше профилей устойчивости к другим препаратам, чем после неудачи лечения ННИОТ (точечная мутация в отношении класса ННИОТ). В связи с этим, как правило, рекомендуется оставлять ИП для АРТ второго ряда.