30.10.2007

4.4.1. Ви­ру­со­ло­ги­че­ский ответ

· ВН – са­мый ранний по­ка­за­тель ус­пе­ха или не­уда­чи ле­че­ния, ко­то­рый поч­ти на ме­сяц опе­ре­жа­ет из­ме­не­ния чис­ла лим­фо­ци­тов CD4. В ред­ких слу­ча­ях наблюдается парадоксальная реакция (вирусологический ответ на лечение не сопровождается иммунным ответом), поэтому при оценке ВН необходимо оценивать и число лим­фо­ци­тов CD4.

· Если ВН не снизилась до <400 копий/мл к 24-й не­де­ле ле­че­ния или до <50 копий/мл к 48-й не­де­ле ле­че­ния, это указывает на неполноценный иммунный ответ.

· Ес­ли ВН уже сни­зи­лась до не­оп­ре­де­ляе­мо­го уров­ня, а затем проведенное дважды измерение с ин­тер­ва­лом 4–8 не­дель показало, что она вновь возросла до >400–1000 копий/мл, существует риск ви­ру­со­ло­ги­че­ской не­эф­фек­тив­ности лечения (84).⁴

· Не­боль­шие подъ­е­мы ВН от не­оп­ре­де­ляе­мо­го уров­ня до 50–200 копий/мл («вспле­ски») могут регистрироваться и без развития ус­той­чи­вых штаммов вируса (по­греш­но­сти из­ме­ре­ний), но, тем не менее, это должно стать поводом для обсуждения с пациентом вопросов соблюдения режима лечения (86). В подобной си­туа­ции может быть полезен терапевтический лекарственный мо­ни­то­ринг (ТЛМ) кон­цен­тра­ции пре­па­ра­тов в сыворотке. Любой «вспле­ск» необходимо устранить в течение 4 недель.

· Ес­ли при­чи­на ви­ру­со­ло­ги­че­ской не­эф­фек­тив­но­сти (например, нарушение режима приема, субоптимальные кон­цен­тра­ции пре­па­ра­тов в сыворотке, ле­кар­ст­вен­ные взаи­мо­дей­ст­вия и т.п.) не выявлена, необходимо обсудить вопрос о пе­ре­хо­де на схе­му вто­ро­го ря­да.

4.4.2. Им­му­но­ло­ги­че­ский ответ

· Показатели числа лим­фо­ци­тов CD4 сами по себе могут использоваться для оценки неудачи или успеха лечения.

· В сред­нем за пер­вый год ле­че­ния у пациентов, не по­лу­ча­вших раньше АРВ-препаратов, чис­ло лим­фо­ци­тов CD4 уве­ли­чи­ва­ет­ся при­мер­но на 150/мкл (87, 88). От­сут­ст­вие повышения чис­ла лим­фо­ци­тов CD4 бо­лее чем на 50/мкл в течение первого года АРТ сви­де­тель­ст­ву­ет об им­му­но­ло­ги­че­ской не­эф­фек­тив­но­сти ле­че­ния.

· Ес­ли че­рез 6 месяцев чис­ло лим­фо­ци­тов CD4 не по­вы­си­лось, необходимо вновь оценить, как соблюдается режим лечения и обеспечить его выполнение.

4.4.3. Кли­ни­че­ский ответ

· Обычно клиническая стадия претерпевает обратное развитие, и у пациентов либо вообще не определяется симптомов (стадия 1), либо имеются минимальные симптомы и признаки, ассоциирующиеся с ВИЧ-инфекцией (стадия 2).

· Некоторые ОИ, свидетельствующие о стадии 3 или 4, могут рецидивировать и, например, прогностическое значение кандидоза полости рта и пищевода, не всегда определенное.

· Однако, как правило, появление после начала АРТ новых или рецидивирующих признаков, характерных для стадии 3 или 4 (ОИ или другие, обусловленные ВИЧ-инфекцией заболевания) свидетельствуют о клинической неэффективности лечения.

4.4.4. Расхождение между вирусологическим и иммунологическим ответом

У некоторых пациентов, получающих ВААРТ, несмотря на постоянно низкий, но определяемый уровень виремии (подавление ВН меньше обычного установленного значения), число лимфоцитов CD4 может оставаться стабильным или даже повышаться (89-91). При анализе результатов обширных межкогортных исследований даже у пациентов, у которых отмечена вирусологическая неэффективность лечения препаратами 3 классов и которые продолжали получать ВААРТ, виремия <10 000 копий/мл или подавление ВН как минимум на 1,5 log копий/мл по сравнению с исходным уровнем (до лечения) не сопровождалось снижением числа клеток CD4 (92, 93).

4.5. Схе­мы ВА­АРТ вто­ро­го ря­да

· При выявлении признаков неэффективности схемы ВААРТ первого ряда, рекомендуется перевести пациента на АРТ второго ряда, заменив все АРВ-препараты.

· АРТ второго ряда – это следующая схема, на которую следуют перейти сразу же после выявленной неэффективности схемы первого ряда. ИП – это резерв для использования в схемах второго ряда. В качестве оптимального решения рекомендуются усиленные ритонавиром ИП, дополненные двумя АРВ-препаратами из класса НИОТ (схемы второго ряда представлены в табл. 9).

Таб­ли­ца 9. Схе­мы АРТ вто­ро­го ря­да, ре­ко­мен­до­ван­ные для лечения взрос­лых и под­ро­ст­ков
Схе­мы пер­во­го ря­да	Схе­мы вто­ро­го ря­да после неудачного лечения
Зи­до­ву­дин + ла­ми­ву­дин + (эфа­ви­ренз или невирапин)	Ло­пи­на­вир/ри­то­на­ви­ра (или ата­за­на­вир/ри­то­на­вир, са­к­ви­на­вир/ри­то­на­вир, фо­сам­пре­на­вир/ри­то­на­вир, ин­ди­на­вир/ри­то­на­вир) + ди­да­но­зин + аба­ка­вир или ло­пи­на­вир/ри­то­на­ви­ра (или ата­за­на­вир/ри­то­на­вир,са­к­ви­на­вир/ри­то­на­вир, фо­сам­пре­на­вир/ри­то­на­вир, ин­ди­на­вир/ри­то­на­вир) + те­но­фо­вир + аба­ка­вир или ло­пи­на­вир/ри­то­на­ви­ра (или ата­за­на­вир/ри­то­на­вир, са­к­ви­на­вир/ри­то­на­вир, фо­сам­пре­на­вир/ри­то­на­вир, ин­ди­на­вир/ри­то­на­вир) + те­но­фо­вир + (зи­до­ву­дин + ла­ми­ву­дин)б
Те­но­фо­вир + эм­три­ци­та­бин + (эфа­ви­ренз или невирапин)	Ло­пи­на­вир/ри­то­на­ви­ра (или ата­за­на­вир/ри­то­на­вир, са­к­ви­на­вир/ри­то­на­вир, фо­сам­пре­на­вир/ри­то­на­вир, ин­ди­на­вир/ри­то­на­вир) + ди­да­но­зин + аба­ка­вир или ло­пи­на­вир/ри­то­на­ви­ра (или ата­за­на­вир/ри­то­на­вир, са­к­ви­на­вир/ри­то­на­вир, фо­сам­пре­на­вир/ри­то­на­вир, ин­ди­на­вир/ри­то­на­вир) + ди­да­но­зин + зи­до­ву­дин
Аба­ка­вир + ла­ми­ву­дин + (эфа­ви­ренз или не­ви­ра­пин)	Ло­пи­на­вир/ри­то­на­ви­ра (или ата­за­на­вир/ри­то­на­вир, са­к­ви­на­вир/ри­то­на­вир, фо­сам­пре­на­вир/ри­то­на­вир, ин­ди­на­вир/ри­то­на­вир) + ди­да­но­зин + зи­до­ву­дин или ло­пи­на­вир/ри­то­на­ви­ра (или ата­за­на­вир/ри­то­на­вир, са­к­ви­на­вир/ри­то­на­вир, фо­сам­пре­на­вир/ри­то­на­вир, ин­ди­на­вир/ри­то­на­вир) + зи­до­ву­дин + тенофовир (+ ла­ми­ву­дин) б
а Ло­пи­на­вир/ри­то­на­вир в дан­ной таб­ли­це вы­де­лен как пред­поч­ти­тель­ный из всех уси­лен­ных ри­то­на­ви­ром ИП, од­на­ко в за­ви­си­мо­сти от при­ори­те­тов различных программ предоставления лечения его мож­но за­ме­нить на дру­гой уси­лен­ный ИП (например, ата­за­на­вир/ри­то­на­вир, са­к­ви­на­вир/ри­то­на­вир, фо­сам­пре­на­вир/ри­то­на­вир или ин­ди­на­вир/ри­то­на­вир). В от­сут­ст­вие «хо­ло­до­вой це­пи» в качестве ИП мож­но на­зна­чить не­лфи­на­вир, од­на­ко он счи­та­ет­ся ме­нее ак­тив­ным, чем уси­лен­ные ри­то­на­ви­ром ИП. б Зи­до­ву­дин + ла­ми­ву­дин ука­заны здесь из стра­те­ги­че­ских со­об­ра­же­ний, поскольку неудача схем первого ряда позволяет предположить устойчивость к ним обоим. Од­на­ко зи­до­ву­дин мо­жет пре­дот­вра­тить или за­дер­жать раз­ви­тие му­та­ции K65R, а ла­ми­ву­дин будет под­дер­жи­вать му­та­цию M184V, ко­то­рая сни­жа­ет спо­соб­ность ви­ру­са к ре­п­ли­ка­ции, а так­же в не­ко­то­рой сте­пе­ни вос­ста­нав­ли­ва­ет чув­ст­ви­тель­ность к зи­до­ву­ди­ну. Сле­ду­ет за­ме­тить, что кли­ни­че­ская эф­фек­тив­ность та­кой так­ти­ки в дан­ной си­туа­ции не до­ка­за­на.

Рекомендованные дозы АРВ-препаратов см. в Приложении 4.

4.5.1. Ре­ко­мен­да­ции по вы­бо­ру НИ­ОТ

· Минимальные изменения при выборе схемы второго ряда – два новых НИОТ. Никогда не меняйте только один препарат при подозрении на устойчивость.

· Ес­ли пер­вая схе­ма АРТ вклю­ча­ла зи­до­ву­дин + ла­ми­ву­дин, то аба­ка­вир с ди­да­но­зи­ном (или те­но­фо­вир с ди­да­но­зи­ном в скор­рек­ти­ро­ван­ной до­зе и при тща­тель­ном на­блю­де­нии) можно выбрать для схемы второго ряда (94).

· Пациентам, которые в составе схемы первого ряда получали те­но­фо­вир или аба­ка­вир из-за высокой вероятности развития лекарственной устойчивости полезно включить в схему второго ряда зидовудин (95). Например, мутация K65R, возникающая под воздействием тенофовира и абакавира по­вы­шает чув­ст­ви­тель­ность ви­ру­са к зи­до­ву­ди­ну (96, 97).

· Ла­ми­ву­дин пригоден также и при ус­той­чи­во­сти к не­му, так как он под­дер­жи­ва­ет му­та­цию 184V, ко­то­рая сни­жа­ет жиз­не­спо­соб­ность ви­ру­са и по­вы­ша­ет его чув­ст­ви­тель­ность к зи­до­ву­ди­ну (96).

4.5.2. Ре­ко­мен­да­ции по вы­бо­ру ИП

· Ес­ли пер­вая схе­ма вклю­ча­ла ННИ­ОТ, вто­рая долж­на вклю­чать ИП.

· Боль­шин­ст­во ИП «уси­ле­ны» низ­ки­ми до­за­ми ри­то­на­ви­ра (по­след­ний то­же яв­ля­ет­ся ИП) – 100 мг 2 раза в су­тки. Ис­клю­че­ние со­став­ля­ет нелфинавир – его кон­цен­тра­ции по­вы­ша­ют­ся при прие­ме не с ри­то­на­ви­ром, а с пи­щей. Уси­ли­ваю­щее дей­ст­вие ри­то­на­ви­ра ос­но­ва­но на по­дав­ле­нии изо­фер­мен­та 3A4 ци­то­хро­ма P450 (CYP), в ре­зуль­та­те чего по­вы­ша­ют­ся кон­цен­тра­ции ос­нов­ных ИП (за исключением не­лфи­на­ви­ра) (98). Ри­то­на­вир ис­поль­зу­ет­ся толь­ко для уси­ле­ния дру­гих ИП и не эффективен в ка­че­ст­ве са­мо­стоя­тель­но­го АРВ-пре­па­ра­та.

· ИП от­ли­ча­ют­ся ме­ж­ду со­бой по чис­лу му­та­ций, не­об­хо­ди­мых для раз­ви­тия ус­той­чи­во­сти к ним (так на­зы­вае­мый ге­не­ти­че­ский барь­е­р), а так­же по по­боч­ным эф­фек­там.

· Одним из препаратов с самым высоким генетическим барьером является усиленный ло­пи­на­ви­р (ло­пи­на­вир/ритонавир) (99).

· Профили устойчивости усиленных ритонавиром атазановира, фо­сам­пре­на­ви­ра, ин­ди­на­ви­ра и са­к­ви­на­ви­ра различаются мало, и кли­ни­че­ско­го зна­че­ния это поч­ти не име­ет.

· Не­лфи­на­вир, по-ви­ди­мо­му, ус­ту­па­ет дру­гим ИП, но его использование во время беременности хо­ро­шо изу­чено. При не­эф­фек­тив­но­сти не­лфи­на­ви­ра обыч­но об­на­ру­жи­ва­ет­ся му­та­ция D30N; пе­ре­кре­ст­ной ус­той­чи­во­сти к дру­гим ИП она не вызывает (100, 101).

· Ло­пи­на­вир/ритонавир – ИП выбора бла­го­да­ря до­ка­зан­ной ак­тив­но­сти (102). Этот препарат доступен в форме с фиксированной дозировкой, требует приема относительно небольшого количества таблеток и хорошо переносится. В Европе одоб­ре­на но­вая таблетированная фор­ма ло­пи­на­ви­ра/ри­то­на­вира, ко­то­рая не тре­бу­ет хра­не­ния в холодильнике (прием 2 таблетки 2 раза в су­тки) (103).

· Недавно проведенные исследования (104, 105) показали сходную эффективность саквинавира и фосампренавира, усиленных ритонавиром, и лопинавира/ритонавира, но только у пациентов, ранее не получавших АРВ-препараты. Пря­мых срав­не­ний ло­пи­на­ви­ра/ри­то­на­ви­ра с фо­сам­пре­на­ви­ром - пролекарственной формой ам­пре­на­вира (АРВ-препарат класса ИП, который принимают один раз в су­тки) и с но­вой ле­кар­ст­вен­ной фор­мой са­к­ви­на­ви­ра (таб­лет­ки по 500 мг) не про­во­ди­лось. По­это­му име­ют­ся толь­ко кос­вен­ные дан­ные. Не­об­хо­ди­мы даль­ней­шие ис­сле­до­ва­ния по сравнению эффективности усиленных ИП у пациентов, уже получавших АРВ-препараты.

· Вы­би­рая ИП, необходимо учи­ты­вать воз­мож­ные по­боч­ные эф­фек­ты, со­пут­ст­вую­щие за­бо­ле­ва­ния, ле­кар­ст­вен­ные взаи­мо­дей­ст­вия, а так­же пред­поч­те­ния па­ци­ен­та.

· Ес­ли схе­ма первого ряда, содержащая ИП, оказалась неэффективной, вы­бор схемы вто­рого ряда в ос­нов­ном за­ви­сит от про­фи­ля ле­кар­ст­вен­ной ус­той­чи­во­сти. Ес­ли нет воз­мож­но­сти оп­ре­де­лить про­филь ус­той­чи­во­сти, при­чи­ной не­эф­фек­тив­но­сти схе­мы пер­во­го ря­да сле­ду­ет счи­тать ус­той­чи­вость к вхо­дя­щим в нее ИП (см. раз­дел II.4.4 вы­ше).

· Ва­ри­ан­ты за­ме­ны в тех случаях, когда схемы первого ряда, содержащие ИП, неэффективны:

- зи­до­ву­дин + ла­ми­ву­дин + ИП/ри­то­на­вир ® аба­ка­вир + ди­да­но­зин + ННИ­ОТ,

- или один из резервных вариантов (раздел II.4.6 ниже).