Исследования в области перепрограммирования клеток проводятся биологами в основном в клеточных культурах (коктейль Яманаки и пр.). Но если обратиться к возможностям влияния на эпигенетику in vivo, а еще лучше в организме человека, то интересы ученых сегодня фокусируются в основном на двух ферментных системах.

Первая связана с присоединением к  ДНК метильных групп (метилирование ДНК), эту работу выполняют метилтрансферазы.  

Вторая — с отсоединением ацетильной группы от аминокислоты лизин, входящей в состав белков-гистонов (на них, словно на катушки, в ядре наматывается ДНК), и этим занимаются гистондеацетилазы.

Полагают, что в клетках здорового человека примерно 70 % все-го цитозина, находящегося в положении перед гуанином в цепи ДНК, должно быть метилировано, а значит, наличествует СН3-группа при одном из углеродных атомов пиримидинового кольца. В то же время неясно, уменьшится ли риск канцерогенеза, если, например, поднять процент метилирования до 85 или опустить до 50. Считается, что канцерогенез связан с аномальным внезапным изменением баланса гипометилированных и гиперметилированных участков ДНК в отдельной эпителиальной клетке. Почему-то в результате подобной перестройки в числе «замолчавших» всегда оказываются гены, кодирующие тумор-супрессорные белки, и тогда многочисленные онкогены, которых в  клетке немало, устраивают беспорядки. 

Примерно так же обстоит дело и с ацетилированием гистоновых белков. Считается, что чем больше они ацетилированы, тем больше «свободных каналов» для доступа к ДНК различных транскрипционных факторов и активнее экспрессия гена. После работы гистодеацетилазы таких «дыр» становится меньше, и ген умолкает на какое-то время.

Как минимум 4 лекарственных средства, действующих на вышеописанные эпигенетические механизмы, сегодня одобрены для использования в клинической практике. 

В качестве ингибиторов метилирования ДНК используют азацитидин (видаза), который с 2004 года применяется для лечения пациентов с миелодиспластическим синдромом, а также отдельными видами лейкоза. Таким же механизмом действия обладает децитабин (дакоген) — 2006 года используется для тех же целей. В качестве ингибиторов гистондеацетилазы с 2006 года служит вориностат (золинза) для лечения Т-клеточной лимфомы и с 2009 года ромидепсин. Нельзя сказать, что эти препараты совершили революцию в лечении злокачественных новообразований. Но, как минимум, они показали, что на систему считывания информации с ДНК (эпигенетику) повлиять можно.

Кто отдает приказы генам? 

Наиболее ярким примером эпигенетического перепрограммирования  в физиологических условиях является беременность. Возможно, именно это свойство обеспечивает большую продолжительность жизни женщин по сравнению  с мужчинами.

Ранняя доношенная беременность, закончившаяся родами, является самым мощным из модифицируемых факторов, способствующих предупреждению РМЖ. Ранняя означает, что она произошла до наступления 20–23-летнего возраста, пока падение секреции соматотропина не достигло критической величины и активность оси соматотропин — IGF-1 не пошла на спад (беременность наступает незадолго до прекращения роста). Именно поэтому чем выше рост женщины, тем больше риск РМЖ, особенно эстроген-положительного. 

По самым скромным оценкам, такая беременность как минимум на 50 % снижает риск заболевания на протяжении всей жизни женщины, особенно жесткая корреляция наблюдается с частотой эстроген-позитивных опухолей. Впервые еще в 1713 году на это обратил внимание итальянский врач Бернардино Рамадзини, основатель профпатологии как медицинской дисциплины, горячий сторонник лечения малярии порошком хинного дерева. Вывод он сделал, не имея ни малейшего представления о доказательной медицине. Заключение оказалось верным, более того, подтвержденным доказательной базой в 1970 году (MacMahon B. и соавт.).

Женщина, в первый раз рожавшая после 30 лет, не обладает никакими преимуществами по сравнению с нерожавшей с точки зрения снижения риска РМЖ.

Рождение ребенка изменяет доступность ДНК для транскрипционных факторов. В частности, ДНК рожавшей женщины в значительной степени гипометилирована. Хроматин молочной железы также становится легко доступным для действия всех транскрипционных факторов, направленных на поддержание лактации. В то же время некоторые наиболее зловредные гены гиперметилируются с целью ослабить экспрессию. Один из них отвечает за синтез рецептора к IGF-1. Принято считать, что именно этот механизм обеспечивает противораковую устойчивость молочной железы у рожавшей женщины (Katz T. и соавт., 2015).

Беременность, как оказалось, не единственное средство влияния на эпигенетические механизмы. Шведские исследователи (Lindholm M. и соавт., 2014) в оригинальных экспериментах установили, что физическая нагрузка также меняет процессы метилирования ДНК: онкогены ингибируются. 

Эпигенетическими причинами эксперты объясняют и канцерпротективный эффект диеты веганов. Подобная диета смещает баланс в системе инсулин — глюкагон в сторону глюкагона, что приводит к уменьшению инсулина и, соответственно, продукции IGF-1. Особенно эффективно снижение IGF-1 для профилактики форм рака, развитие которых связано с  инсулинорезистентностью: РМЖ, РПЖ, колоректальный (McCarty M., 1990). У лиц с генетически обусловленным дефицитом IGF-1, например при синдроме Ларона, канцерогенез угнетен. Немалый интерес представляет изучение возможностей влияния на инсулиноподобные факторы роста путем различных диетических интервенций.

IGF-1 давно является мишенью для разработчиков новых лекарственных средств. С середины 1980-х годов препарат используется в спортивной фармакологии, в частности, бодибилдинге, хоть и запрещен многими спортивными организациями. В 2011–2012 американская компания S.W.A.T.S. вывела на рынок БАД из оленьих рогов для повышения физической активности спортсменов. Международное антидопинговое агентство сразу же ее запретило под предлогом наличия в составе IGF-1. 

Его синтетический аналог используется для лечения недостатка роста у детей (мекасермин). Используется и комбинация рекомбинантного IGF-1 с одним из связывающих его белков, она отличается пролонгированным действием и меньшей степенью сопутствующей гипогликемии. Помимо дефицита роста исследуются возможности использования лекарства для лечения бокового амиотрофического склероза, миотонической мышечной дистрофии, ретинопатии недоношенных, миотонии Томсена. 

В бодибилдинге применяется ибутаморен американской компании Centurion Labz, низкомолекулярное вещество, агонист грелиновых рецепторов, который тоже повышает содержание IGF-1. Это приводит к таким эффектам, как рост мышечной ткани, увеличение минеральной плотности костей и ускорение липолиза. Официальных разрешений на использование препарата в медицине пока нет.

«Цивилизованная» диета или рацион неандертальца?

Изменяя диету, можно включать и выключать определенные группы генов. Факт считается доказанным. Например, Perfilyev A. и соавторы из нескольких шведских университетов в 2017 году показали, что если избыток насыщенных жиров в диете метилирует 175 генов в подкожной жировой клетчатке (в т. ч. ген, кодирующий адипонектин), то такой же избыток ненасыщенных жиров метилирует почти 2 000 генов (в т. ч. ген инсулинового рецептора и интерлейкина-6). Непонятно только, как подобрать диету, с помощью которой можно было бы целенаправленно влиять на процессы метилирования/деметилирования, выключая при этом ненужные гены и включая нужные.

Начиная с середины 20-го столетия антропологи и нутрициологи задаются вопросом, можно ли использовать диету племен, нетронутых цивилизацией, для разработки принципов здорового питания современного человека.

Некоторые исследователи считают, что в таком эксперименте нет никакого смысла, ведь продолжительность жизни в те далекие времена была такой низкой, что говорить о каком-либо профилактическом эффекте палеодиеты невозможно. Оказалось, что подобное питание — хороший способ повлиять на эпигенетику: одни гены заставить замолчать, другие активировать. В досельскохозяйственных обществах трудно выделить какой-то общий для всех тип питания, однако некоторые закономерности определить можно.

Поскольку 99,9 % времени существования Homo sapiens как биологического вида в приоритете была палеодиета, этот тип питания является наиболее подходящим. Eaton S. и Konner M. (1985) попытались восстановить рацион древних людей эпохи палеолита. Примерно таковы пищевые привычки жителей тех мест, которые обошла вниманием цивилизация. В разных регионах мира такие сообщества восстанавливают до 50 % ежедневных энергозатрат за счет потребления белка. 

С точки зрения современной медицины это парадокс, считается, что белковый максимум без вреда для организма — 40 %, а то и вовсе 35 %. Иначе печень просто не справится с огромным количеством белкового азота, который необходимо превращать в мочевину. В результате развивается гиперазотемия — серьезное расстройство здоровья, при отсутствии коррекции ведущее к смертельному исходу. Этот эффект описан как белковое отравление, в англоязычной литературе — «кроличье голодание».

Современные диеты, естественно, содержат значительно меньший объем белка. В американском обзоре национального питания и здоровья, опубликованном в начале 2000-х, было отмечено, что у лиц старше 20 лет только 15,5 % ежедневной энергетической потребности покрывают белки, 34 % — жиры, 49 % — углеводы и около 3 % — алкоголь. Если не считать спиртное, можно заключить, что американцы строго придерживаются рекомендаций диетологов, которые примерно так и представляют себе здоровое питание среднего жителя США, более того, в рекомендациях как желательная отмечена еще большая доля углеводов — 55 % (Krauss R. и соавт., 1996). 

Иную точку зрения проповедуют шведские исследователи (T. Jonsson и соавт., 2005). Они утверждают, что основная причина большинства болезней цивилизации состоит в избыточном потреблении углеводов, а это в свою очередь происходит из-за непомерно огромного производства зерновых культур, которые ни эволюционно, ни физиологически не должны поглощаться человеком в таком количестве. В качестве доказательства авторы приводят результаты наблюдения за племенами, которые питались традиционно, а затем перешли на зерно. В результате у них появились те болезни цивилизации, которых раньше и в помине не было.

Есть один любопытный факт. На противоположном краю Земли расположен архипелаг Тробриан, автономная провинция государства Папуа — Новая Гвинея. Там, подобно Николаю Миклухо-Маклаю, долго жил и работал величайший польский антрополог Бронислав Малиновский, который подробно описал жизнь обитателей островов. Тробрианцы постоянно курят табак, но у них полностью отсутствуют атеросклероз, какие бы то ни было тромботические болезни, сахарный диабет второго типа, метаболический синдром и вся сердечно-сосудистая патология. 

К сожалению, нет данных по злокачественным новообразованиям. Ученые пришли к выводу, что это результат полного отсутствия злаков в питании. Больше всего от потребления последних страдает система синтеза и биологической деградации адипокинов, в первую очередь лептина. Считают, что резистентность тканей к лептину происходит от употребления злаков.

Сельскохозяйственный этап в развитии цивилизации принес еще некоторые вредные пищевые инновации: молоко, сахар, растительные масла. Все это с точки зрения генетики и эволюции системы пищеварения в пищу идти не может (Cordain L. и соавт., 2005). Особую опасность для пролиферации эпителия предстательной железы представляет употребление молока и молочных продуктов, т. е. молочного протеина (в нем содержатся разветвленные аминокислоты). Об этом подробно и доказательно рассуждают исследователи из университета немецкого города Оснабрюк в журнале  Nutrition&Metabolism (Melnik B. и соавт., 2012).

Риски за столом. Генномодифицированные

Следующий важный технологический переход в питании, воздействующий на эпигенетику, — использование генномодифицированных продуктов. Их сторонники смотрят на тех, кто проявляет осторожность, как на не вполне образованных людей. Действительно, не так сложно понять, что любая пища, попав в ЖКТ, разлагается до составных элементов, и при этом совершенно не важно, модифицированный это продукт или нет. На самом деле все не так просто. 

Известно, что некоторые пищевые пептиды и даже белковые молекулы проникают в кровоток из кишечника; существует несколько теорий, объясняющих такое проникновение. Какова их роль в организме, неизвестно, но очевидно, что она есть и связана в первую очередь с поддержанием адекватного уровня информационного обмена между клетками и тканями, т. е. с обеспечением стабильной работы сигнальных путей, с нарушения которых стартует канцерогенез. В крови достаточно большое количество свободной ДНК, в т. ч. пищевого происхождения (Schubbert R. и соавт., 1997; Doeffler W., Schubbert R. и соавт., 1998; Espanier R. и соавт., 2001).

Если питаться генномодифицированными продуктами, в крови появятся и протеины, и ДНК неприродного происхождения. Может, это окажется полезным для организма, однако пока согласно имеющейся информации можно делать исключительно отрицательные прогнозы. И еще один момент. Как только в поисковике появляется заглавие статьи о каком-либо вредном действии на организм человека генномодифицированных продуктов, обычно выясняется, что данная статья удалена из базы данных. Разумеется, удаление части статей из глобальной сети — обычная практика, но чтобы так часто исчезали статьи, посвященные одной теме, все-таки редкость. Так или иначе, но информация о негативном действии генномодифицированных продуктов искусственным образом сдерживается. В то же время тиражируются положительные отзывы и статьи.

Установлено, что гены модифицированной сои свободно переходят в геном бактерий, живущих в кишечнике человека, в результате  следует ожидать изменений взаимодействия кишечной микробиоты с организмом хозяина. Какими будут эти изменения, пока не совсем ясно (Netherwood T. и соавт., 2004).

Исследователи из института питания в Риме (Finamore A. и соавт., 2008) показали, что если мыши потребляют генномодифицированную кукурузу MON810 хотя бы в течение месяца, это существенно меняет лимфоцитарный пейзаж в кишечной стенке, селезенке и крови, а именно соотношение CD4+ к CD8+ (этот механизм обеспечивает уничтожение первых раковых клеток) и количество гамма-дельта Т-лимфоцитов (внутри кишечного эпителия). 

Увеличивается содержание в крови интерлейкина-6 (преимущественно провоспалительный), интерлейкина-13 (медиатор аллергического воспаления), интерлейкина-12 (участвует в развитии аутоаллергических заболеваний). Данная модификация кукурузы, кстати, произведена фирмой Monsanto с благой целью: предупредить поедание части урожая насекомыми. Для этого взят ген из почвенной бактерии Bacillus thuringiensis, который кодирует в растении новый белок, отваживающий гусениц.

Французские специалисты, кормившие крыс похожей генномодифицированной кукурузой MON863, установили, что продукт увеличивает содержание триглицеридов крови почти в два раза,  преимущественно у самок (Seralini G. и соавт., 2007).

А вот китайские исследователи (Gao M. и соавт., 2014) высказываются весьма осторожно: они считают, что предполагать наличие такой связи можно, хотя и мало научных данных, ее подтверждающих. Но если бесплодие все-таки связано с генномодифицированной пищей,  оно возникает за счет увеличения  гормональной дисфункции, ведущей к эндометриозу.

Spisak S. и соавторы (2013) показали, что из генномодифицированных продуктов в организм могут переходить целые гены. Относительно большие фрагменты ДНК модифицированных продуктов определяются не только в свободном виде в крови, но и в клетках, где вступают в связи с родной ДНК (Schubbert R. и соавт., 1997).

Все данные свидетельствуют о том, что генномодифицированные продукты могут существенно влиять на ряд жизненно важных сигнальных путей, контролирующих пролиферацию эпителиальных клеток,  в т. ч. на механизмы контроля экспрессии генов.

Источник:  medvestnik.by