Избыток веса и канцерогенез

Питание в первую очередь это метаболизм, т. е. биохимия. К сожалению, определить какие-либо биохимические маркеры, которые позволили бы выявить канцерогенные последствия потребляемых продуктов, практически невозможно. Были надежды на использование молекулярно-биологических маркеров, но они пока не дали желаемого результата. 

Совершенно бесполезной для этой цели оказалась масса исследований, в которых изучалась биохимия пациентов с уже имеющимися онкологическими или предраковыми заболеваниями. Причина проста: заболевание само может являться источником наблюдаемых изменений, что полностью исключает возможность использования полученных данных для предсказания риска канцерогенеза. Остается единственно возможный способ — наблюдать большое количество здоровых людей в течение многих лет, проводить запланированные исследования и при развитии онкозаболеваний делать выводы о «предсказательной силе» тех или иных биохимических и молекулярно-биологических маркеров. 

Исследования подобного рода требуют огромных ресурсов, и до сих пор не известно ни об одном подобном проекте, который был бы реализован на территории СНГ. Данные, полученные в других странах, могут быть применены к нам только условно, поскольку известно, что этническая принадлежность человека выступает фактором, не только оказывающим влияние на патогенез практически всех заболеваний (начиная от чувствительности к простудным вирусам и заканчивая предрасположенностью к канцерогенезу), но и определяющим фармакодинамику используемых лекарственных средств (хрестоматийный пример — повышенная чувствительность к алкоголю представителей монголоидной расы). 

Исследователей, проводящих клинические испытания лекарств, все активнее призывают учитывать этническую принадлежность испытуемых как фактор, влияющий на эффективность фармсредства и риск побочных эффектов. Совершенно очевидно, что особенности биохимии питания различных этнических групп также должны быть учтены, если речь идет о роли нутриентов в канцерогенезе. Пока у нас этого нет.

Алгоритм развития дисфункции жировой ткани

Главная проблема, создаваемая избытком жировой ткани, с точки зрения риска возникновения рака — нарушение межтканевой и межклеточной коммуникации, которая осуществляется с помощью огромного количества различных сигнальных молекул. Излишки жировой ткани (в первую очередь висцеральной) меняют эту систему коммуникации самым радикальным образом. Все начинается с перегрузки адипоцита липидами. Внутриклеточные липидные хранилища начинают трещать по швам, внутриклеточные мембраны надрываются и разрываются. Это инициирует поток аномальных сигналов сначала из перегруженного адипоцита, а затем из всей жировой ткани. Среди сигналов преобладают адипокины (гормоны жировой ткани) и провоспалительные цитокины. В результате их действия жировая ткань начинает насыщаться иммунными клетками — и развивается хроническая субклиническая воспалительная реакция, распространяющаяся впоследствии на весь организм.

Почему же такое накопление жира не может быть остановлено самим биологическим объектом, обладающим, как нас учат, свойством саморегуляции? Один из главных принципов существования любого организма — получать энергию любой ценой и запасать ее на черный день. Никакой саморегуляции нет: единственным внешним регулятором является хронический недостаток пищи, который испытывает все живое в природе. Поэтому жировая ткань, являясь местом хранения энергии, обладает неограниченной способностью к росту и может легко метастазировать (то есть фактически своим поведением мало чем отличается от злокачественной опухоли, хотя, естественно, ею не является). Так что единственный способ бороться с ожирением — не переедать.

Дисфункция жировой ткани, начинающаяся с перегрузки жирами одного адипоцита, ведет к изменению секретома (полного комплекса сигнальных молекул, ею продуцируемого). На это реагируют эпителиальные клетки различных органов. Например, лептин (один из основных гормонов жировой ткани) оказывает весьма существенное влияние на развитие молочной железы, поэтому пролиферативные процессы в ее эпителии весьма чувствительны к сигналам из жировой ткани. Чем больше в молочной железе рецепторов к лептину и чем активней они стимулируются, тем выше риск рака молочной железы (S. Nyante с соавт., 2011). Здесь следует отметить два интересных обстоятельства:

• почему-то данная стимуляция становится опасной только после менопаузы. В репродуктивном периоде, наоборот, избыток жировой ткани защищает молочную железу от канцерогенеза. Некоторые ученые предполагают, что лептины могут действовать синергически только с эстрогенами, вырабатываемыми жировой тканью, и не способны к подобному взаимодействию с эстрогенами овариального генеза;
• не всегда исследователи выявляют убедительную корреляцию между количеством жировой ткани (по показателю индекса массы тела) и риском рака, в том числе молочной железы. Причина в том, что основную роль играет не масса жира сама по себе, а биохимическая агрессивность жировой ткани, степень нарушения ее нормального секретома и, соответственно, глубина регуляторных нарушений. Поэтому возможна ситуация, когда даже выраженный избыточный вес не влияет на канцерогенез. Как и в случае с молочной железой, лептины воздействуют и на эпителий толстой кишки, и на поджелудочную железу, правда, сведений о результатах этих влияний в мировой литературе пока очень мало.

Как только в 1994 году был идентифицирован лептин, возникла идея как-либо влиять на этот сигнальный путь. В первую очередь создавались препараты для лечения ожирения, но они оказались неэффективными (проблема — резистентность к лептину). Озвучивались идеи использовать блокаторы лептиновых рецепторов для лечения рака (L. Otvos и соавт., 2011), но пока дело тоже ничем не закончилось. Хотя известно, что трансгенные мыши, лишенные гена, кодирующего лептин или его периферический рецептор, вообще не имеют опухолей молочной железы. Данных о том, какие продукты надо употреблять, чтобы «выключить» канцерогенный эффект лептина и других адипокинов, пока нет. Недавно вышла статья, в которой показано, как кверцетин, куркумин и эпигаллокатехина галлат (нутриенты, содержащиеся во многих продуктах питания) останавливают лептин-индуцируемую пролиферацию раковых клеток молочной железы, но пока только в клеточных культурах (M. Ediriweera и соавт., 2017).

Вызывает интерес исследователей и второй из наиболее интенсивно синтезируемых жировой тканью гормонов — адипонектин. Мечта любого человека, склонного к ожирению, — иметь повышеный уровень адипонектина, и тогда риск метаболических проблем будет значительно меньше. Известно, что чем больше адипонектина в крови, тем ниже риск рака молочной железы, толстого кишечника, почки и эндометрия. Считается, что высокий уровень адипонектина в определенной степени защищает от развития рака, индуцированного ожирением. 

Исследователи сообщают, что использование ряда лекарств ведет к повышению уровня адипонектина. Этим свойством обладают многие базисные противоревматические препараты (начиная от метотрексата, синтезированного еще в 1940-х годах индийским биохимиком Йеллапрагадой Суббарао, и заканчивая инфликсимабом — моноклональными антителами к одному из наиболее сильных провоспалительных цитокинов TNF-α). Некоторые авторы к этой группе относят фибраты и статины, хотя есть мнение, что адипонектинстимулирующий эффект последних во многом зависит от степени инсулинорезистентности пациента (A. Perelas с соавт., 2010). Так что если у статинов и есть канцерпротективный эффект, о чем в последнее время пишут все чаще, то он, скорее всего, не связан с подъемом уровня адипонектина. 

Относительно пользы фитостеринов (облепиховое, кукурузное и соевое масла), а также омега-3 жирных кислот (льняное масло, жирные сорта рыбы, рыбий жир), природных камедей и эфирных масел в плане повышения уровня адипонектина мнения авторов противоречивы. Пожалуй, единственное, в чем большинство исследователей более-менее сходятся, так это в том, что адипонектин можно повысить с помощью никотиновой кислоты (витамина РР), берберина (желчегонного препарата, полученного из барбариса) и сладкого картофеля (батата). 

В 2013 году японские исследователи предложили адипорон, который является агонистом адипонектина, обеспечивает практически весь комплекс его положительных метаболических эффектов и может использоваться в лечении широкого спектра заболеваний (от инсулинорезистентности до нарушений настроения). Однако уже с 2016 года с препаратом стали появляться проблемы — и Токийский университет был вынужден начать расследование, чтобы вывести на чистую воду то ли авторов проекта, то ли многочисленных фальсификаторов полученных результатов.

Представляется важным воздействие жировой ткани на соседние. Например, агрессивность клеток рака молочной железы многократно возрастает, если они культивируются вместе с адипоцитами. Причем адипоциты тоже меняются: начинают интенсивно освобождаться от жира, выбрасывают цитокины и протеазы, в т. ч. металлопротеазы, облегчающие миграцию опухолевых клеток. Доказано, что перипростатическая жировая ткань активно производит хемокин CCL-7, а клетки рака предстательной железы, как правило, экспрессируют его рецептор CCR-3. Получается, чем больше жира вокруг простаты, тем активнее идет миграция раковых клеток за пределы органа (стадии Т3 и Т4). При этом, как правило, корреляция стадии рака и степени ожирения не прослеживается, так как все зависит не от общей массы жира, а от активности взаимодействия CCL-7–CCR-3. Кстати, фирма Glaxo последние 5 лет испытывает препарат GW766994 (первый из группы антагонистов CCR-3).

Планируется использовать его для лечения пациентов с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом на фоне выраженной эозинофилии. Правда, сообщения о результатах появляются все реже, что однозначно нехороший прогностический признак.

Удивительные метаморфозы

В последние годы набирает популярность еще один способ ограничить канцерогенный эффект белой жировой ткани — превращение ее в бурую жировую ткань. Раньше считали, что она имеется только у новорожденных и животных, впадающих в зимнюю спячку. Именно благодаря ей новорожденные не так восприимчивы к холоду, как взрослые. Оказалось, что бурая жировая ткань есть и у взрослых, хотя ее очень мало. 

Но самое важное обнаруженное свойство — то, что белый жир способен превращаться в подобие бурой жировой ткани, обеспечивающей термогенез путем интенсивного использования жиров. Уже установлен биохимический механизм этого процесса. Например, он частично обеспечивает похудение в результате физической активности. Kwan H. и соавторы (2017) из Гонконга показали, что экстракт корицы (соответственно, и сам продукт) обладает свойством трансформировать адипоциты белой жировой ткани в так называемые бежевые, частично обладающие свойствами клеток бурого жира.

В бурой жировой ткани обнаружены бета-3-адренорецепторы, стимуляция которых обеспечивает термогенез и интенсивное расщепление жиров. Кроме того, оказалось, что если эти рецепторы стимулируются в ЦНС, то человек приобретает повышенную устойчивость к стрессам. В настоящее время синтезировано и испытывается 9 видов их агонистов и 3 антагониста. Компания Sanofi одной из первых взялась создавать миметики для этого типа рецепторов. Был разработан Амибегрон, проникающий в ЦНС и обладающий, как утверждали авторы, весьма неплохими антидепрессивными и анксиолитическими свойствами. 

В 2008 году от препарата отказались фактически без объяснения причин. До клинического использования дошел его аналог Мирабегрон, производимый фирмой Astellas (в 2012 году она получила разрешение на его применение в лечении гиперактивного мочевого пузыря). Он существенно активирует бурую жировую ткань, вызывая интенсивный липолиз. Родственный препарат Солабегрон (продукт компании AltheRx Pharmaceuticals) предназначен для лечения патологий мочевого пузыря, также его пытаются использовать при синдроме раздраженного кишечника, однако о существенных успехах не сообщается. 

Антагонисты указанного типа рецепторов задействованы только в ходе экспериментов. H. Park и соавторы (2017) продемонстрировали, что употребление плодов лимонника китайского ведет к увеличению объема бурой жировой ткани. Других данных об использовании нутриентов для ее индукции нет. 

Источник:  medvestnik.by