Проблемные вопросы GMP/GDP.Часть 2.Интерпретация условий хранения.Требования к влажности

В первой части статьи обсуждались аспекты интерпретации условий хранения лекарственных средств, связанных с температурными пределами и защитой от воздействия света. В этой части предлагается рассмотреть вопрос поддержания влажности при хранении и транспортировании фармацевтической продукции с учетом действующих нормативных требований. Цель всех наших статей, объединенных под общим названием «Проблемные вопросы GMP/GDP», – инициировать дискуссию в профессиональном сообществе с участием экспертов из разных стран, посвященную в первую очередь вопросам разумной интерпретации имеющихся нормативных требований и аспектов их практического применения. Профессиональное фармацевтическое сообщество должно отказаться от слепого копирования чужих нормативов, а также молчаливого самоустранения от проблем, порождаемых таким копированием и начать публично обсуждать ключевые проблемные вопросы производства и дистрибуции лекарственных средств исходя из текущего состояния отрасли и действующих нормативно-правовых документов. С этого и начнем! «Хранить в сухом месте» Пожалуй самая загадочная фраза на маркировке лекарственного препарата. Маркировка предназначена для потребителя и должна быть понятна ему без объяснений. Большинство потребителей быстро ассоциирует эту фразу с местом, где нет сырости, нет излишней влаги и «ничего с потолка не капает». – Значит, нужно хранить препарат подальше от ванной комнаты и уж точно не в подвале или на балконе. Сомневаются лишь субъекты фармацевтического рынка – ответственные лица аптек, дистрибьюторов и производителей лекарственных средств. В отрасли до сих пор нет четких и однозначных критериев приемлемости по влажности на складах и в аптеках, ответа на вопрос о необходимости контроля влажности в холодильниках и морозильных камерах, а также на этапах цепи поставок (при транспортировании) лекарственных препаратов. И это при том, что с одной стороны обеспечение заданного диапазона значений влажности воздуха оказывает критическое влияние на качество лекарственного препарата, а с другой – может повлечь колоссальные затраты, связанные с поддержанием этого диапазона значений влажности (особенно осенью и зимой). Сперва остановимся на теории вопроса. Абсолютная и относительная влажность Воздух окружающей среды всегда содержит воду в виде отдельных молекул (пар), ассоциатов молекул (микрокапли жидкости) и микрокристаллов (лед). Влажность воздуха – это содержание в нем водяного пара. Содержание водяного пара в воздухе принято характеризовать с помощью трех основных величин: 1) абсолютная влажность (выражается в г/м3); 2) относительная влажность (выражается в процентах); и 3) упругость (парциальное давление) водяного пара (выражается в мбар или мм.рт.ст.). Плотность паров воды в воздухе представляет его абсолютную влажность (г/м3) и фактически указывает количественное содержание паров воды по массе в единице объема воздуха. Максимальная влажность говорит о максимальном количестве паров воды, способном распределиться в 1 м3 воздуха без образования конденсата (см. рис. 1). При условии достаточного поступления влаги в атмосферу максимальная (предельная) абсолютная влажность зависит от температуры воздуха. Чем выше температура, тем больше водяного пара может вместить воздух. отн. влажность.

Рис. 1 – Максимально возможное содержание влаги в 1 м3 воздуха. Чтобы судить о степени влажности воздуха, важно знать, насколько близок содержащийся в нем водяной пар к точке своего насыщения (к достижению значения максимальной влажности). Для этого используется величина относительной влажности воздуха – это отношение абсолютной влажности воздуха или фактической плотности водяного пара (p) к максимальной влажности воздуха или плотности насыщенного водяного пара (pо) при той же температуре, выраженное в процентах. формула Ключевое значение имеет тот факт, что максимально возможное количество влаги в воздухе (от которого в % считается относительная влажность) зависит от температуры окружающей среды. Получается, если нагреть воздух, тогда при той же абсолютной влажности, его относительная влажность снизится (теперь % берется от большего значения). И наоборот, если охладить воздух, его относительная влажность вырастет и та часть водяных паров, которая превысит содержание максимальной влажности воздуха для этой температуры начнет конденсироваться – появляется туман, выпадает роса, запотевают окна. Поэтому, температуру, при которой водяной пар становится насыщенным (выпадает роса), называют еще «точкой росы». Упругость (парциальное давление) водяных паров в воздухе, показывает, какая часть общего давления данного объема столба воздуха приходится на давление содержащихся в нем водяных паров. Упругость водяных паров зависит от содержания водяного пара в единице объема воздуха и температуры воздуха. Как не сложно заметить – упругость водяных паров в воздухе это такой же показатель, как и абсолютная влажность, правда выраженный не через массо-объемные отношения (г/м3), а через единицы давления (мбар или мм.рт.ст.). В качестве основной величины нормирования нам важно значение относительной влажности. Она примерно дает соотношение влажности и точки росы, а значит определяет когда еще суха, а когда уже влажно. К тому же ее проще измерить. Пределы по влажности Лекарственные средства, как правило, требуют хранения в сухом месте. В отличие от потребителя, нам профессионалам, очень нужно единое понимание диапазона допустимых значений относительной влажности. Только в большинстве случаев, в этом вопросе злую шутку играет профессиональный снобизм и, как это не покажется странным, потребность все унифицировать. Рассмотрим простую ситуацию.

См. рис. 2. Возьмем шкалу относительной влажности 0-100%, и разделим на два диапазона: 0-50% (сухо) и 50-100% (влажно, сыро). Все, здорово – если относительная влажность меньше 50%, значит это сухое место. диапазоны влажности Рис.2 Стандартные диапазоны влажности Однако часто такой двухуровневой шкалы недостаточно для решения всех задач, поставленных перед субъектами предпринимательской деятельности. Возьмем к примеру, пищевые продукты. Разве можно установить единые условия хранения (по влажности, по температуре) для вяленого мяса, копченой рыбы, чипсов, хлеба, консервов, пастеризованного молока в пластиковых пакетах, свежих овощей, сушенных фруктов и др.? Соответственно, разделив шкалу на три диапазона, вводя вариабельность (50±10) %, получается: зона с пониженной влажностью (до 40 %), с нормальной влажностью (40-60 %) и с повышенной влажностью (более 60-65%). Или, «очень сухо», «сухо», «влажно». Дополнительно, по необходимости, можно ввести четвертую категорию – «сыро» (свыше 75% относительной влажности). Ощущение нормальности параметров микроклимата очень субъективно и всегда основано на принципе «у кого о чем болит». Поэтому и нет до сих пор единой комбинации температуры и влажности, идеально подходящей под все существующие потребности, как, к слову, нет и одного, единого, диапазона хранения по температуре. На складах не только «живет» продукция, там еще работают люди и оборудование. Следовательно, задача заключается не только в создании условий для обеспечения качества продукции, но и в сохранении жизни и здоровья обслуживающего персонала, в обеспечении всех установленных санитарно-гигиенических норм и правил пожарной безопасности, безаварийной работы оборудования. Все это делать нужно с учетом бережного отношения к экосистеме планеты, предотвращая чрезмерные, а главное неоправданные, траты электроэнергии. humidity-optimum.jpg

Рис. 3 – Диаграмма для определения благоприятного климата с учетом температуры и влажности воздуха. Давайте разберем проблему на примерах. Сперва смотрим на рисунок 3. Эта диаграмма часто приводится в учебниках по проектированию систем вентиляции и кондиционирования воздуха. Она устанавливает зону комфорта для людей, которые могут находиться (проживать, работать) в том или ином помещении. По диаграмме центр максимального для человека комфорта находится в точке 21 оС и 55% влажности. Поэтому именно эти цифры воспроизводят в разных нормативных документах и научных статьях в качестве идеальных значений микроклимата. Каким образом были получены все эти данные? – Это статистическая диаграмма. Для ее построения собирали несколько сотен здоровых людей и помещали их в климатическую камеру, после чего начинали менять температуру и влажность воздуха, не забывая с широкой улыбкой опрашивать людей, как они себя чувствуют и замерять показатели их жизнедеятельности и работоспособности. Что получилось у большинства исследуемых, то и записали. А далее на практике многократно подтвердили приемлемость таких результатов. Повышенная влажность (свыше 65-70%) вызывает у людей ощущение дискомфорта (душно, повышенное потоотделение и т.п.), а пониженная (менее 25%) вызывает аллергические реакции, жажду, быструю утомляемость, шелушение кожных покровов и т.п. Теперь обратимся к

рис. 4. Здесь изображена немного иная ситуация. Эта диаграмма составлена уже профессионалами в области санитарно-гигиенических требований на основе данных об оптимальных параметрах для развития неблагоприятных и агрессивных факторов окружающей среды. По их мнению наиболее благоприятным является диапазон влажности на уровне 40-60 %. Повышенная влажность (свыше 65-70 %) будет провоцировать конденсацию влаги на холодных поверхностях (например, стенах, подоконниках, трубопроводах и др.), и скорее всего приведет к появлению плесени, отсыреванию материалов, коррозии оборудования и т.п., создаст комфортную среду для размножения микроорганизмов. Влажность ниже 15-20 % в тех же температурных условиях приведет к появлению статического электричества на разных поверхностях, включая микросхемы и платы внутри компьютеров и используемых электронных устройств, растрескиванию окрашенных и лакированных поверхностей, усушке, короблению деревянных изделий, мебели, будет способствовать росту бактериальной флоры и т.п. рис.-1.4.jpg Рис. 4 Значения относительной влажности, влияющие на развитие неблагоприятных и агрессивных факторов окружающей среды Свое мнение есть и у специалистов, ответственных за надлежащую эксплуатацию зданий и сооружений. Они сходу укажут, что в СНиПах, ГОСТах и СанПиНах советского и последующего за ним периода фигурируют цифры 30-45% относительной влажности. Но связано это лишь с разным климатом в разных регионах СССР. Например, в Украине, Беларуси и Молдове, можно легко поддерживать на складах равновесную относительную влажность на уровне 40-45 %, тогда как на Урале и Сибири, где равновесная влажность уличного воздуха ближе к 20%, поддержание на складе диапазона 45-50 % неизбежно приведет зимой к колоссальным энергозатратам. По аналогии примера с пищевыми продуктами, разработчики лекарственных средств также могут устанавливать свои требования. У кого-то измельченное растительное сырье в фильтр-пакетах, порошки во влагопроницаемой упаковке, у других – таблетки, покрытые влагозащитной оболочкой, водные растворы в паропроницаемых контейнерах, у третьих – стерильные препараты в ампулах, во флаконах с резиновыми или силиконовыми пробками. Отсюда и разные нормативы. Это нормально. Инженеры-строители пишут СНиПы, санитарные врачи СанПиНы, разработчики продукции – НД и спецификации. И каждому удобен свой диапазон значений по влажности. Одни за его нормирование на уровне 60-65 %, другие – на уровне 30-35 %, есть и такие, кто требует установить только односторонний интервал нормирования, например «не выше 50%» или «не ниже 25%». В результате сложилась ситуация, когда различные уполномоченные органы не могут между собой договориться, а бизнес, по большому счету, не заинтересован в жестких нормативах. Удобно ведь. Продавцы увлажнителей пугают всех сухостью воздуха, продавцы осушителей – сыростью и плесенью. Высокая влажность выгодна тем, кто продает пароизоляционные материалы, любые стеновые утеплители, утепленные оконные профили, цветы, свежие овощи, консервы и т.п., а пугать усушкой, растрескиванием мебели и болезнями – это любимая забава продавцов обычных двухкамерных стеклопакетов, ионизаторов воздуха и пылесосов для влажной уборки. Тем не менее, обобщая нормативные документы из разных отраслей, уже можно предположить диапазон комфортной (во всех отношениях – и для продукта, и для персонала, и для оборудования) относительной влажности на уровне 35-45 % для комнатной температуры (+20 оС), а значение 60-65% - лишь его допустимая верхняя граница. И в данном случае на первый план уже выходит другой вопрос. Нужно ли все лекарственные препараты хранить в одинаковых условиях по температуре и влажности? Например, стоит обратить внимание на требование GMP (часть 1, пункт 3.19): «При проектировании и оснащении складских зон следует предусматривать надлежащие условия хранения. В частности, они должны быть чистыми и сухими, в них должна поддерживаться требуемая температура. Если требуются специальные условия хранения (например, температура, влажность), то необходимо обеспечивать и проверять такие условия, а также осуществлять их мониторинг». Или на фразу из пункта 5.5 правил GDP: «Лекарственные средства необходимо хранить отдельно от другой продукции, способной оказать на неё влияние, и защищаться от вредного воздействия света, температуры, влажности и других внешних факторов. Особое внимание нужно уделять продукции, требующей особых условий хранения». Очевидно, надлежащие фармацевтические практики GMP/GDP делят условия хранения лекарственных средств на обычные (основные) и специальные (особые). а учитывая фармакопейные требования, получается, что все зависит от маркировки и требований нормативной документации на то или иное лекарственное средство. Проблемы маркировки При регистрации лекарственных средств национальные уполномоченные органы (экспертные организации) стран бывшего СССР упорно требуют наличие «сухой» метки для каждого лекарственного препарата. В то же время международные нормы не предполагают нанесения предупреждающей записи «Хранить в сухом месте» на упаковку всех лекарственных препаратов. Особенно если он изначально НЕЧУВСТВИТЕЛЕН к воздействию влаги и (или) уже УПАКОВАН В КОНТЕЙНЕРЫ (первичную упаковку), ЗАЩИЩАЮЩИЕ продукт от порчи влагой. В руководящих указаниях Европейского агентства по оценке лекарственных средств (ЕМА), устанавливающих правила декларирования условий хранения CPMP/QWP/609/96/Rev2 сказано: «В маркировке лекарственных препаратов, поступающих на рынок, необходимо применять точные формулировки. Любые указания на маркировке допускаются только в тех случаях, если этого нельзя избежать, а также, если документально подтверждено, что основные условия хранения являются неподходящими». Или другое указание из этого же документа: «Условия хранения должны быть такими, чтобы потребитель мог их соблюдать. Следовательно, необходимо ограничить указания условий хранения такими, которые достижимы на практике. Основанием для выбора условий хранения должны служить результаты исследования стабильности».

Таблица – Обобщенные условия проведения испытаний стабильности по ICH Q1 таблица ich-q1 Таким образом, мы приходим к пониманию, что при определении допустимого диапазона по влажности необходимо отталкиваться от требований, заявленных в ICH Q1A. Документ дает четкие указания о значениях относительной влажности в ходе исследований (см. табл.). Очевидно, что нормируемая величина относительной влажности находится в диапазоне 40-60 % для температуры окружающей среды 25 оС, и в диапазоне 35-65 % для температурного диапазона +30 оС, с допустимыми краткосрочными колебаниями в пределах ±5 %. Отсюда вывод: при хранении необходимо обеспечить относительную влажность воздуха до 60-65 %. Это так называемые, основные условия хранения. Заметим, что правильно нормировать значение относительной влажности в виде одностороннего интервала без нижней границы. Установление нижней границы как минимум не оправдано еще и тем, что если при пониженной влажности качество лекарственного препарата ухудшается – это не недостаток лекарственного средства, а прямое следствие использования упаковки низкого качества или неправильного ее выбора для ГЛС (см. ICH Q1A). Альтернативой этому утверждению, очевидно, могут выступать фармакопейные требования. Фармакопея США (USP) дает четкое определение сухого места, как «место с относительной влажностью не более 40% при комнатной температуре или эквивалентном давлении паров при другой температуре». Аналогичное определение до недавнего времени предлагала российская фармакопея ГФ XII изд. В текущем, тринадцатом, ее издании под сухим местом уже понимается окружающая среда с относительной влажностью воздуха не более 50 % (ГФ XIII, том 1, c. 213): «Лекарственные средства, которые при контакте с водой, влагой могут выделять газы и т.п., являются влагочувствительными. Маркировка влагочувствительных ЛС, как правило, содержит указание: «Хранить в сухом месте». При хранении таких ЛС необходимо создать условия, чтобы относительная влажность воздуха не превышала 50% при комнатной температуре (при нормальных условиях хранения) или эквивалентном давлении паров при другой температуре». Другие нормативные документы в сфере обращения лекарственных средств относительную влажность не нормируют. Однако, если маркировка лекарственного средства (субстанции, готового продукта) содержит фразу «Хранить в сухом месте», получается что: а) оно относится к субстанциям деградация которых критически зависит от избытка влажности и б) его упаковка не обеспечивает надежной защиты от влаги (исходя из данных по стабильности), значит при хранении необходимо обеспечить поддержание относительной влажности на уровне до 40-50 %, в зависимости от национальных фармакопейных требований. Отдельно рассмотрим ситуацию, когда у лекарственного препарата есть вероятность смены упаковки (например, хранения таблеток или капсул в органайзерах для дозированного приема у потребителя) или ее многократного вскрытия (например, хранение таблеток или капсул в многодозовом контейнере), и при этом препарат считается влагочувствительным, тогда на его маркировку должна наноситься предупредительная надпись «Хранить в плотно укупоренном контеинере» или «Хранить в оригинальной упаковке», что нельзя считать аналогом «Хранить в сухом месте». Соответственно, при хранении таких препаратов достаточно придерживаться основных условий хранения (до 60% относительной влажности). Важно обратить внимание на следующее уточнение. Может так оказаться, что полупродукт и (или) нефасованный продукт (например, таблеточная масса, таблетки) требуют хранения в сухом месте (до 40 % относительной влажности), а уже для продукта, упакованного в первичную упаковку с хорошими влагозащитными свойствами (например, контурные безъчейковые упаковки из фольги алюминиевой) приемлемыми будут считаться основные условия хранения – относительная влажность до 60-65% в зависимости от заявленного температурного режима. «Секреты» герметичной упаковки В американской фармакопее (USP) есть еще одна красивая и весьма полезная фраза: «хранение в любой герметичной упаковке считается хранением в сухом месте». Хорошая фраза. Не менее симпатичная фраза имеется в руководящих указаниях ICH Q1, пункт 2.2.7.2: «Чувствительность к влаге не представляет проблемы для лекарственных препаратов, упакованных в герметичные контейнеры, которые обеспечивают постоянный барьер, препятствующий проникновению влаги. Соответственно, для препаратов в герметичных контейнерах, изучение стабильности может проводиться в любых контролируемых условиях или влажности окружающей среды» (т.е. в любых неконтролируемых условиях). Возвращаясь к российской фармакопее (ГФ XIII изд., том 1, с. 213) – там также есть похожая фраза: «…Выполнение требования <хранить в сухом месте> в качестве альтернативы предусматривает хранение влагочувствительного лекарственного средства в воздухонепроницаемой (влагонепроницаемой) потребительской упаковке, обеспечивающей указанную защиту и соблюдение условий хранения при обращении лекарственного средства». Витиевато, не совсем подпадает под определение «герметичный контейнер», но по сути аналогично. Сразу напрашивается интересный вывод. Если лекарственное средство (АФС, препарат) находится в герметичном контейнере, то это автоматически обеспечивает соблюдение требования «Хранить в сухом месте». Нам предписано хранить лекарственный препарат в сухом месте – так мы и храним <в герметичном контейнере>. Даже не нужно подтверждать приемлемость защитных функций упаковки (по влажности) при изучении стабильности, если доказана (показана) ее герметичность. А если при этом в ходе производства подтверждается герметичность контейнера, тогда мы вообще можем отказаться от контроля условий хранения по влажности. По определению, приведенному в Европейской фармакопее (3.2), герметичным называется контейнер, полученный методом сплавления однородного материала (например, стеклянные ампулы). Также герметичность можно подтвердить путем проверки на этапах изготовления и (или) валидации процесса укупорки (например, для флаконов с укупорочными элементами, см. Приложение 1 GMP, 61, 117, 123) и даже для блистеров на этапах внутрипроизводственного контроля. Влажность в холодильниках и морозильных камерах Нормативные указания или требования поддержанию того или иного значения относительной влажности в холодильниках и морозильных камерах отсутствуют. Также руководящие указания ICH Q1A, фармакопейные монографии не нормируют влажность при исследовании стабильности в холодильниках и морозильных камерах. Это связано с тем, что в этих зонах хранения количество влаги значительно меньше чем в воздухе при температуре +15+25 оС. Исходя из данных рис. 2 очевидно, что воздух в холодильнике (+5 оС) даже при 100%-ной относительной влажности содержит влаги почти в 1,5 раза меньше, чем воздух складской зоны +20 оС при влажности 50%. А в морозильной камере это соотношение составляет уже 8:1. К тому же, так сложилось, что большинство лекарственных средств, требующих низкотемпературного хранения, имеют герметичную упаковку, а значит уже по определению хранятся в сухом месте. В то же время, охлаждение теплого воздуха, попавшего в холодильник или морозильную камеру (например через щели, при открытии дверей и др.), неизбежно спровоцирует конденсацию избыточной влаги (вплоть до 4-5 г/м3) внутри камеры и, при определенных условиях, может привести к попаданию влаги внутрь групповой и (или) транспортной упаковки, образованию луж, обледенению поверхностей и даже развитию грибка и плесени. Только любое значение относительной влажности от этого не спасает. Вопрос отвода избыточной влаги должен решаться на этапе проектирования низкотемпературных камер и (или) зон и подтверждаться соответствующими результатами квалификации. Заключение Термин «сухое место», который употребляется в различных нормативных документах (GMP, GDP, Фармакопеи), а также наносится на маркировку лекарственных средств, имеет разные значения, и зависит не только от региональных норм, но и от чувствительности продукции к влаге и свойств контейнеров, используемых для упаковки. Относительная влажность на уровне до 60 % в большинстве случаев обеспечивает благоприятные условия хранения большинства лекарственных средств на фармацевтических складах, соответствует фармакопейным требованиям, и подпадает под определение «сухое место», так как не превышает значения в отношении которых принято использовать термин «повышенная влажность», «сырость». Однако, если продукция чувствительна к воздействию влаги и при этом упакована в контейнеры, которые не могут защитить ее от влаги, требуются специальные условия хранения – в месте, где относительная влажность не превышает 40 %. Или наоборот, если пониженная влажность может приводить к потере контейнерами своих защитных свойств (например, усыхание силиконовых или резиновых укупорочных элементов), и (или) показателей качества лекарственной формы (например, растрескивание оболочки твердых желатиновых капсул или оболочки таблеток, потере (испарении) растворителя из спиртовых и водных растворов) – необходимо обеспечить хранение продукции при относительной влажности не ниже 25-30 %. Производителям и дистрибьюторам нужно всегда обращать внимание на предупредительные надписи на маркировке, нанесенной на упаковку АФС, ГЛС и др. продукции. Наличие надписей «Хранить в сухом месте» или наоборот, «Хранить при влажности не менее 35 %» - требуют поддержания специальных условий хранения в зависимости от норм, установленных в национальной фармакопее.

Источник: www.vialek.ru