Бывает, что крупные международные рандомизированные контролируемые исследования, которые являются краеугольным камнем современной медицины, сопряжены со значительными проблемами. После того, как проведение клинических исследований превратилось в проект глобального масштаба, многие специалисты начали высказывать опасения касательно достоверности данных, полученных в определенных географических областях, в том числе, в России и других странах бывшего СССР. 

 27 апреля 2017г. в журнале New England Journal of Medicine была опубликована статья, в которой представлена улика, подтверждающая обоснованность этих опасений на примере крупного исследования TOPCAT. В результате обнаруженных нарушений миллионы пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) не получили недорогое лекарство, которое могло бы им помочь, при этом альтернативных способов лечения этой патологии не существует. За этой публикацией последовали публичные выражения опасений не только со стороны хорошо известных скептиков, но и со стороны признанных энтузиастов многоцентровых клинических исследований. Так, бывший представитель FDA профессор Роберт Калифф из Университета Дьюка заявил, что этот результат “настораживает, и очень хорошо, что он опубликован. Я просто скажу, что глобализация исследований очень нужна, поскольку 96% человечества проживает не в США, но перенос их за по финансовым соображениям – плохая практика, поскольку в результате растет риск злоупотреблений.” Давний скептик профессор Джон Айоаннидис из Стенфордского университета пошел еще дальше, сказав, что полученные данные “разворошили осиное гнездо в отношении того, насколько мы можем верить клинической информации, полученной в таких условиях.”

Итак, новая публикация касается проведенного Национальным институтом здоровья США (NIH) исследования TOPCAT, которое было опубликовано в 2014г. и показало, что спиронолактон (альдактон, верошпирон) не улучшает клинические исходы у пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной ФВЛЖ. Тем не менее, ретроспективный анализ исследования обнаружил наличие географических различий. Спиронолактон был достоверно лучше плацебо у пациентов из Северной и Южной Америки, но в центрах на территории России и Грузии достоверных различий между группами не было.

Рабочая группа исследования TOPCAT билась над проблемой региональных различий с того самого момента, когда была опубликована исходная статья. 

До обсуждаемой сейчас статьи в NEJM эта тема уже рассматривалась в трех различных публикациях. Включенные в исследования пациенты были достаточно равномерно распределены между двумя американскими континентами и Россией/Грузией, но частота клинических событий у участников из Северной и Южной Америки была в три раза выше, чем в постсоветских странах, что заставило вначале усомниться в том, что у пациентов из России и Грузии в действительности была сердечная недостаточность. Исследовательская группа опубликовала в 2015г. в журнале Circulation статью, в которой не удалось идентифицировать какие-либо реальные различия между принятой в этих странах медицинской практикой, которые могли бы объяснить такую разницу между исходами. Вслед за этим в апреле 2016г. члены Комитета по мониторингу данных и безопасности данного исследования подлили масла в огонь, опубликовав в журнале JACC достаточно необычную статью, в которой различия объяснялись тем, что на ранних этапах исследования Россия и Грузия лидировали по скорости включения, при этом вначале в этих странах было недоступно определение натрийуретического пептида типа B, и пациенты включались исключительно по критерию недавней госпитализации в связи с сердечной недостаточностью при сохраненной ФВЛЖ. Когда на более поздних этапах появились данные по уровням натрийуретического пептида из двух постсоветских стран, оказалось, что у пациентов из России/Грузии его концентрации были заметно ниже, чем у американских пациентов, и соответствовали более низкой частоте клинических событий. Когда при промежуточном анализе были обнаружены различия между частотой клинических событий у пациентов из Северной и Южной Америки и в странах Восточной Европы, Комитет по мониторингу данных порекомендовал увеличить относительную долю пациентов, включаемых в американских центрах, а также другие корректирующие меры, но этого было недостаточно. Наконец, главный исследователь TOPCAT Марк Пфеффер и Евгений Браунвальд в своей совместной статье в журнале JAMA Cardiology публично усомнились в том, что пациенты TOPCAT из России и Грузии действительно имели сердечную недостаточность с сохраненной ФВЛЖ, а также в том, что хотя бы половина из них в действительности получали спиронолактон.

С выходом последней статьи в NEJM эта проблема наконец достигла точки кипения, поскольку теперь очевидно, что географические различия в TOPCAT нельзя объяснить обычной региональной вариабельностью диагностики и лечения сердечной недостаточности. 

В этой публикации представлены убедительные доказательства того, что в исследовании TOPCAT что-то пошло совершенно наперекосяк, поскольку многие пациенты из России и Грузии, как выяснилось, даже не получали исследуемый препарат. (Некоторые эксперты на условиях анонимности высказали предположения, что исследователи в этих регионах просто перепродавали исследуемый препарат.)

В обсуждаемой публикации исследователи TOPCAT представили данные анализа архивных образцов крови пациентов исследования. Оказалось, что концентрации канренона (активного метаболита исследуемого препарата спиронолактона) не определялись у 30% пациентов из России и лишь у 3% пациентов из США и Канады. Более того, прямые фармакологические эффекты спиронолактона (повышение концентраций сывороточного калия и альдостерона) были обнаружены только у тех пациентов, у которых обнаруживались уровни канренона. Эти данные вызывают значительную озабоченность касательно добросовестности проведения исследования в некоторых центрах в России и Грузии. По сути, если раньше высказывались лишь подозрения о возможных злоупотреблениях, то сейчас мы имеем доказательства, сопоставимые с дымящимся револьвером в руке убийцы, поскольку не существует данных о каких-либо этнических или генетических различиях метаболизма спиронолактона или предрасположенности к гиперкалиемии на фоне его приема.

Самое очевидное последствие всей этой истории заключается в том, что возможно, и даже весьма вероятно, что сейчас миллионы пациентов не принимают дешевое лекарство, которое могло бы принести им значительную пользу. На данный момент не существует препаратов с доказанной способностью улучшать прогноз пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной ФВЛЖ. В своем интервью профессор Марк Пфеффер сконцентрировал внимание на своей обеспокоенности этим аспектом. “Когда вы занимаетесь медициной, вы используете наилучшие доступные данные”, – заявил он, – “Я бы хотел, чтобы люди были лучше осведомлены” о том, что спиронолактон может использоваться при лечении пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной ФВЛЖ. Тем не менее, он признал, что ориентироваться на ретроспективный анализ небезопасно. “Если бы это было исследование, которое спонсировала фармацевтическая промышленность, и я бы его проводил, вы бы, вероятно, хотели меня застрелить, а я бы застрелился сам,” – сказал он. 

Но речь идет о дешевом дженерике, лечение которым обходится всего в семь центов в сутки. “Моя основная цель – предупредить врачей, что ретроспективные данные указывают на полезность лечения лиц с сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса спиронолактоном,” – сообщил Марк Пфеффер, – “С оговорками о необходимости мониторинга функции почек и уровня калия, я уверен, что это наилучшие доступные данные, на которые могут ориентироваться в настоящее время врачи и пациенты.”

Мнение профессора Пфеффера касательно обоснованности применения спиронолактона поддержали и другие эксперты, в том числе и те, которые обычно скептически относятся к результатам анализов подгрупп, хотя и с оговорками, что результаты у американских пациентов могли быть и лучше. Даже если считать результаты пациентов TOPCAT из Северной Америки стопроцентно надежными и достоверными, снижение относительного риска первичной конечной точки на 18% не столь велико, а значение P=0,026 больше, чем требуется регулирующими органами для регистрации препарата на основании только одного исследования. В то же время, нельзя не учитывать и прагматические соображения, и вполне вероятно, что в условиях отсутствия эффективных методов лечения для пациентов с этим типом сердечной недостаточности спиронолактон будет включен в следующую редакцию клинических рекомендаций на основании положительных результаты в когорте пациентов из Северной Америке и получит II класс рекомендации. В любом случае, это лучшее, что мы можем сейчас предложить таким пациентам – до тех пор, пока не станут доступны результаты еще не законченных исследований в области сердечной недостаточности с сохраненной ФВЛЖ, в которых изучаются сакубитрил/валсартан [Энтресто] (исследование PARAGON-HF) и эмпаглифлозин [Джардинс] (исследование EMPEROR-Preserved).

Помимо перспектив спиронолактона в контексте сердечной недостаточности с сохраненной ФВЛЖ, новая публикация также может активизировать уже существующие споры о достоверности клинических исследований как таковых – при том, что они являются фундаментом доказательной медицины. Уже процитированный выше профессор Джон Айоаннидис говорит, что эти данные действительно тревожат, и что они позволяют предположить, что в это конкретном исследовании нельзя доверять результатам, которые были получены в центрах из России/Грузии. При этом организаторы очень многих ведущихся сейчас исследований стараются набирать участников в многочисленных центрах по всему миру, и в результате все больше пациентов набираются в центрах из стран, где нет устойчивых традиций проведения клинических исследований или нет достаточного контроля. 

“Я подозреваю, что в такие исследования могут просачиваться ошибки, небрежность, сомнительные исследовательские практики и даже, время от времени, фальсификация. Мы располагаем растущим количество доказательств того, что это распространенная проблема (хотя сложно сказать с уверенностью, какие именно причины лежат в ее основе),” – сообщил профессор Айоаннидис. Еще в 2013г. он совместно с несколькими соавторами опубликовал статью в журнале BMJ, в которой было показано, что результаты исследований, выполненных в менее развитых странах без давних традиций клинической научной работы, систематически отличаются от результатов в странах с развитыми традициями в этой области, и это распространяется даже на жесткие конечные точки типа смертности. Еще один представитель Стенфордского университета, профессор Роберт Хэррингтон, согласился с тем, что проблема региональных различий в клинических исследованиях будет иметь серьезные последствия как для проведения международных исследований, так и для интерпретации их данных. В будущем, видимо, потребуется разработка надежных методов отбора опытных и добросовестных исследователей.

Наконец, еще один важный аспект этой скандальной истории лежит в плоскости экономики. Многие комментаторы считают, что проблемы этого исследования были во многом вызваны действиями его спонсора, то есть, NIH. Известно, что NIH обычно предоставляет не самое щедрое финансирование, а также не занимается проведением своих собственных исследований самостоятельно. Исследование TOPCAT, как и другие спонсированные NIH проекты, проводилось клинической исследовательской организацией (КИО), которая была нанята NIH. Многие обозреватели указывают, что КИО нередко проводят подобные исследования с очень небольшим уровнем контроля и руководствуются лишь стремлением извлечь выгоду. Они испытывают жесткое давление в отношении необходимости быстро и недорого набрать пациентов, и практически не мотивированы тщательно проверять центры, где набирается много участников. Это сочетание факторов, как считают многие эксперты, создает благоприятные условия для различных ухищрений и недобросовестного выполнения протокола.

Кроме того, экономические различия между регионами приводят к тому, что пациентов дешевле включать именно проблемных регионах. Одновременно с этим гонорар за включение пациентов может играть более значимую роль именно в этих центрах. То есть, хотя спонсор тратит меньше денег в пересчете на одного рандомизированного в России или Грузии пациента, затраченные деньги более значимы в этих регионах, и материальный стимул оказывается больше.

Еще один связанный с NIH фактор заключается в том, что на эту организацию не распространяются некоторые обязательные для фармацевтических компаний правила, в частности, требование застраховать участвующие центры. Со слов профессора Марка Пфеффера, это было основной причиной того, что в исследовании TOPCAT не было ни одного центра из Западной Европы, хотя многие из них были бы рады участвовать в этом проекте.  

Тем не менее, эксперты предупреждают, что аналогичные проблемы могут возникнуть и в тех исследованиях, которые спонсируют фармацевтические компании. Этот факт не очень широко известен, но большинство фармацевтических компаний сейчас тоже не проводят свои исследования сами. В результате масштабной перестройки всей фармацевтической индустрии, которая была связана с патентным обвалом, финансовым кризисом, консолидацией отрасли и другими факторами, почти все крупные фармацевтические компании сейчас привлекают для проведения своих клинических исследований КИО. В ситуации падения прибылей фармацевтические компании пытаются сохранить выгоду за счет снижения расходов. Это может приводить к тому, что на проведение клинических исследований и, в частности, на контроль за ними будет тратиться меньше денег. В качестве иллюстрации можно привести воспоминание профессора Пфеффера, который более 25 лет назад участвовал в исследовании SAVE, в котором изучался каптоприл при дисфункции левого желудочка после инфаркта миокарда. Тогда он знал лично каждого исследователя и каждого координатора, и они постоянно встречались. Напротив, в исследовании TOPCAT он не смог бы узнать в лицо очень многих исследователей, в том числе тех, кто работал в России и Грузии.

Источник: medspecial.ru