12.02.2018

Химиопрофилактика рака: может ли пища стать лекарством. Инсулин, инсулинорезистентность и канцерогенез

Увеличение веса ведет к инсулинорезистентности. Факт общепризнанный, равно как и то, что снижение веса повышает чувствительность к инсулину в мышцах, жировой ткани, печени и влияет на метаболизм жирных кислот, гликогена и глюконеогенез. В свою очередь инсулинорезистентность ведет к повышению содержания инсулина в крови, а гиперинсулинемия представляет большую опасность для организма с точки зрения канцерогенеза. 

Инсулин, с одной стороны, обладает митогенным эффектом, т. е. угнетает апоптоз и стимулирует размножение клеток, включая беспорядочное, с другой — параллельно с ростом инсулина растет концентрация 

IGF-1, влияющего на процессы. Как правило, раковые клетки характеризуются аномальной гиперэкспрессией рецепторов к инсулину, причем экспрессируется рецептор в эмбриональной форме, способной связывать и инсулин, и инсулиноподобные факторы роста, суммируя митогенные эффекты. 

В обстоятельном обзоре 2017 года по этой теме Vella V. и соавторы убедительно показали, что взаимосвязь между ожирением, инсулинорезистентностью и риском канцерогенеза до сих пор неясна, но, несмотря на противоречивые результаты отдельных исследований, следует считать, что она существует. Инсулин — принципиально важный, ключевой регулятор метаболизма. Человек с нормальным содержанием инсулина и человек со стабильно повышенным содержанием его в крови имеют два разных типа метаболизма и функционирования тканей. 

Разница касается, кроме прочего, и контроля клеточной пролиферации. У пациентов с нормальным уровнем инсулина и с гиперинсулинемией в эпителиальных клетках в ответ на одну и ту же стимуляцию активируются различные ферментные каскады: в первом случае это преимущественно фосфоинозитид-3-киназы, во втором — семейство МАРК (митоген-актививируемые протеинкиназы). Многие авторы полагают, что именно здесь находится точка невозврата при развитии злокачественного новообразования, связанного с ожирением и питанием в целом, а возможность не допустить этот ферментный переход — одно из самых сильных средств профилактики рака. 

Фосфоинозитид-3-киназы присоединяют остаток фосфорной кислоты к самому редкому в клеточной мембране фосфолипиду. До конца 1980-х об этих киназах ничего не знали. А затем выяснилось, что они являются необходимым звеном в очень важном сигнальном пути, контролирующем почти все клеточные функции. Его активация, обусловленная в т. ч. избытком инсулина и инсулиноподобного фактора роста, способна создавать  большие проблемы в клетке, например нарушать деление эпителиоцитов, формируя неоплазии. 

Очень привлекательна идея подавить активность  фермента и, соответственно, ограничить пропускную способность этого пути. В медицинской практике пробуют использовать ингибиторы фосфоинозитид-3-киназ для лечения рецидивирующего хронического В-клеточного лимфолейкоза и фолликулярной В-клеточной неходжкинской лимфомы. В США и европейских странах в 2014 году был разрешен иделалисиб. 

Однако, как оказалось, преждевременно. Спустя пару лет клиническое применение препарата было прекращено из-за серьезных побочных эффектов (были и смертельные случаи), что поставило под вопрос целесообразность использования всей фармацевтической группы. Тем не менее родственный препарат дувелисиб (IPI-145) проходит клинические испытания в онкологии благодаря усилиям американской компании Verastem, которая, похоже, была создана в основном для работы с ним (во всяком случае, информация о каких-то  иных средствах, созданных этой фирмой, отсутствует). Помимо гематологии, препарат пробуют в лечении ревматоидного артрита и бронхиальной астмы. Результатов пока нет. Как и от попыток применения в клинике еще одного вещества — вортманина, который широко используется в лабораторных исследованиях и кроме прочего обладает свойством ингибировать все семейство фосфоинозитид-3-киназ.

Данная ферментная группа не спешит поддаваться производителям лекарств. Так, в 2009–2010 годах 7 ведущих мировых фармацевтических компаний вели как минимум 11 проектов, посвященных этой теме. Трудно сказать, сколько из них продолжается в настоящее время, но, например, из четырех, разработку которых начала Novartis, сейчас ведется только один.

Если бы этому семейству ферментов дали волю, жить клетке осталось бы недолго, и, конечно, существует масса механизмов регуляции. С оговоркой, что регуляторы эффективно работают только в здоровом организме. Под здоровьем в данном контексте понимаются как минимум два обстоятельства: первое — отсутствуют мутации у белков, участвующих в фосфоинозитид-3-киназном пути и родственных ему сигнальных каскадах, и второе — имеется стабильно невысокий уровень инсулина в крови.  На первый пункт повлиять практически нельзя, возможно, это станет делом далекого (или не такого уж и далекого?) будущего, когда появится возможность убирать ненужные мутации на этапе зиготы. На второй — можно, при условии стабильной гипокалорической диеты.

Интересные размышления опубликовал в украинском журнале «Клиническая иммунология, аллергология, инфектология» (№ 3, 2017) доктор К. Беляев из Львовской областной клинической больницы. Он говорит о необходимости ввести понятие «харчовий шок». Это состояние, в которое впадает организм здорового, а тем более имеющего хроническую патологию человека после праздничного застолья. Автор приводит убедительные данные о том, что именно злоупотребление пищей обусловливает тот факт, что пик смертности от сердечно-сосудистых заболеваний приходится на месяцы, наполненные праздниками. Очевидно, что эпизоды избыточной пищевой 

нагрузки не проходят даром для процессов, контролирующих размножение клеток. 

Всплеск инсулина и сопутствующих ростовых факторов, перенапряжение метаболических ферментных каскадов ведет к накоплению дефектов клеточной пролиферации, от которого рукой подать до канцерогенеза.

Ранее считали, что старение клетки и связанные с этим болезни (рак не исключение) в первую очередь являются результатом активизации свободных радикалов. Возлагались большие надежды на вещества с антиоксидантными свойствами как натуральные, так и в виде синтезированных соединений. Но в последнее десятилетие эта теория существенно пошатнулась. В научной мировой печати все чаще появляются статьи с заголовками вроде «Свободнорадикальные фантазии: нагромождение парадоксов» либо «Антиоксиданты ликвидируют здоровье-сберегающие эффекты физических упражнений»... 

Следует подчеркнуть, что роль активации процессов свободнорадикального окисления и в инициации, и в поддержании канцерогенеза сомнению не подлежит. А вызывает скепсис тезис о том, что прием препаратов с антиоксидантными свойствами способен статистически и клинически значимо повлиять на эти процессы. Отдельные авторы прямо говорят о том, что концепция использования антиоксидантов в клинической практике провалилась.

Сигнальные пути инсулина

Важные данные о свойствах фосфоинозитид-3-киназ опубликовали американские исследователи N. Kalaany и D. Sabatini в апрельском номере журнала Nature за 2009 год. Авторы задались вопросом, почему у одних людей пищевые ограничения ведут к снижению риска рака, а у других нет. Эксперименты велись, как водится, на мышах.

Оказалось, что все дело в мутациях фосфоинозитид-3-киназ: они приобретают способность активироваться даже при отсутствии инсулина, и именно у этих мышей голодание не снижает ни риск, ни скорость роста опухолей. Если удается убрать мутировавший аллель и заменить его нормальным, то у животных восстанавливается возможность снижения риска рака путем ограничения потребляемых калорий. 

В обсуждаемом сигнальном пути с фосфоинозитид-3-киназами почти соседствует еще один важный белок, воедино связывающий питание, инсулинорезистентность и канцерогенез, — mTOR. Его оказалось значительно проще ингибировать, чем фосфоинозитид-3-киназы.

Вместо старых фаворитов (свободные радикалы) тут же появились новые, один из наиболее интересных — рапамицин. Высказываются смелые мысли, что рапамицин или его аналоги и производные помогут в скором будущем побить рекорд продолжительности человеческой жизни (сегодня это 122 года). Рапамицин — самый известный ингибитор mTOR, одной из многочисленных протеинкиназ, присутствующих в клетке. Протеинкиназы, как известно, модифицируют белки, фосфорилируя какую-либо из аминокислот, входящих в их состав. Белок, который является мишенью рапамицина, не имеет названия, однако входит в состав важного сигнального пути, ответственного за синтез белка и пролиферацию клетки. 

Соответственно, рапамицин и его производные на пролиферацию клеток действуют угнетающе, хотя исследования показали, что большинство опухолей к рапамицину нечувствительны (Huang S., Houghton P., 2001).  Впервые этот эффект был обнаружен еще в 1975 году, спустя четверть века FDA одобрило средство для использования в клинике в качестве иммунодепрессанта у пациентов, перенесших трансплантацию органов. Впоследствии (2003) антипролиферативные свойства препарата привлекли внимание сосудистых хирургов, и рапамицин стали использовать для предотвращения облитерации сосудистых стентов. 

Ожидания оправдались не вполне, однако производные рапамицина используются и сегодня в составе лекарственных комбинаций, покрывающих просвет искусственных сосудов. Последнее официально зарегистрированное показание (2015) к назначению производных рапамицина — достаточно редкое заболевание лимфангиолейомиоматоз, проявляющееся прогрессирующей одышкой и спонтанными рецидивирующими пневмотораксами.

Те, кто ратует за рапамицин, утверждают, что его побочные эффекты минимальны и всегда обратимы, препарат практически безвреден даже для беременных (Veroux M. и соавторы, 2011). Согласиться с ними нелегко, тем не менее, mTOR-ингибиторы серьезно рассматривают в качестве лекарств против старения, для предупреждения заболеваний, с ним связанных. Есть данные, что применение препаратов этой группы снижает риск рака у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию после трансплантации органов. Как утверждает M. Blagosklonny, употребление рапамицина воспроизводит в общих чертах биохимию при длительногм голоде, когда ткани становятся нечувствительными к инсулину и его продукция падает (как при диабете). При голодании это делается для того, чтобы сохранить глюкозу для головного мозга, который, считается инсулинонезависимым. 

Ингибирующим эффектом обладают кофеин, ограничение белка, в первую очередь молочного, голодание, физические нагрузки, альфа-липоевая кислота, содержащаяся в брокколи и шпинате.

Второй сигнальный путь инсулина имеет место преимущественно в условиях инсулинорезистентности, связанной со злоупотреблением пищей. Речь о митоген-активируемых протеинкиназах (МАРК), ферментной системе, которая приходит в действие, когда клетке грозит реальная опасность как от микробов, так и от абиотических смертоносных факторов. В норме этот путь практически не работает, но если он все-таки включился, надо думать, мало не покажется. Например, он весьма активен у пациентов с колоректальным и другими видами рака, обусловленного избыточной массой тела. Сколько всего существует протеинкиназ, неизвестно. Специалисты утверждают, возможно, около тысячи. В группе МАРК определено три основных семейства: р38-МАР-киназы, JNК-киназы и ERK-киназы.

Исследователи ищут их ингибиторы. Отдельные результаты есть, но в целом эта затея большого эффекта не дает. 

Среди ингибиторов р38-МАР-киназ известно несколько препаратов. Первый из них — памапимод, который разрабатывается швейцарской фирмой Strekin для лечения пациентов с ревматоидным артритом и другими заболеваниями, характеризующимися устойчивым повышением синтеза провоспалительных цитокинов, как, например, неспецифический язвенный колит. 

Пока идет вторая фаза клинических испытаний, судя по всему, достаточно долго, и результаты, похоже, не сильно впечатляют авторов. Strekin известна своим проектом STR001, который обещал к концу 2017 года предложить революционное средство для лечения внезапной нейросенсорной тугоухости. Разрабатываемое лекарственное средство является ингибитором гамма-рецепторов пероксисомного пролифератора. 

Вероятно, вряд ли следует ожидать большого эффекта от этой разработки: до сих пор так никто и не разобрался, то ли проблемы с этим пролифератором приводят к внезапной потере слуха, то ли, наоборот, потеря слуха сама индуцирует беспорядок с образованием пероксисом в волосковых клетках. Второй препарат — PH-797804, разрабатываемый компанией Phizer, для лечения пациентов с хронической обструктивной болезнью легких.

Примерно в 2013–2014 годах была закончена серия клинических испытаний, авторы сообщили об улучшении спирометрических данных у этой категории пациентов, однако дальнейшей динамики не отмечается. 

Пытались приручить ингибиторы JNK-киназ, например, SP-600125 и AS-601245, но убедительных результатов получить так и не удалось. При попытках ингибировать ERK-киназы как минимум одно лекарственное средство  прошло все этапы: сорафениб применяется для лечения почечно-клеточного рака, рака печени и щитовидной железы, устойчивого к радиоактивному йоду. Возможно, в клинику выйдет селуметиниб,  планируется использовать его для лечения немелкоклеточного рака легкого.

Достоверный вывод из всего вышесказанного: сигнальные пути можно ингибировать химическим способом, а значит, и при помощи нутриентов. Более того, оказалось, что с помощью модификаций диеты их можно не только грубо подавлять, но и модулировать, т. е. увеличивать активность одних киназ, уменьшая активность других, и наоборот.

Например, красное виноградное вино, которое содержит более 200 видов различных полифенольных соединений, угнетает активность ЕRK-киназ, при этом несколько усиливает деятельность JNK- и р38-киназ. И это считают одним из основных механизмов его антиканцерогенного эффекта (Briviba K. и соавторы, 2002). 

Еще в 1995 году из огромного количества винных полифенолов был выделен один, как казалось исследователям, наиболее активный — PD-980059. В клеточных культурах он показывает чудесные результаты, угнетая рост нескольких десятков видов раковых клеток, однако с точки зрения клинического применения за более чем 20 лет изучения из него так ничего и не вышло.

Cross J. с соавторами (2007) из университета штата Вирджиния (США) показали, что изотиоцианаты эффективно ингибируют ERK-киназы. Как известно, аллилизотиоцианат, например, содержится в хрене и горчице, придает им соответствующий горький вкус. К этой же группе растительных биологически активных веществ относится и сульфорафан, который также известен как эффективный антиканцероген. Сульфорафан в виде своих химических предшественников (глюкорафанин) содержится главным образом в цветной капусте и брокколи.

Р38-МАР-киназу угнетают изофлавоны, в значительном количестве содержащиеся в сое и чечевице, как утверждают исследователи из университета Уэйна в Детройте (Li Y. и соавторы, 2011). В 2011 году в международном книжном издательстве Taylor&Fransis вышла во всех отношениях замечательная книга двух американских профессоров У. Бидлака и Р. Родригеса, всю жизнь посвятивших изучению того, как нутриенты влияют на физиологию клетки, «Nutritional Genomics: Влияние питания на функции генов и здоровье человека». Авторы пришли к выводу, что если есть желание уменьшить активность MAPK сигнального пути, то надо создать в организме повышенные концентрации одного из следующих нутриентов растительного происхождения: эпигаллокатехина-3-галлата, теафлавина, эллаговой кислоты, куркумина, кверцетина и лютеолина. 

Эпигаллокатехины и теафлавин содержатся преимущественно в зеленом чае, а также выпускаются большим количеством парафармацевтических компаний, специализирующихся на производстве биологически активных добавок. Эллаговой кислотой богаты лесные ягоды (особенно земляника), грецкий орех и гранат. Куркумин, как следует из названия, содержится в корневищах куркумы, растения, являющегося родственником имбиря. Кверцетин является продуктом витамина Р, из которого его и получают методом гидролиза. Кверцетин входит в большой список продуктов, начиная с гречневой крупы и заканчивая оливковым маслом и красным вином. Лютеолин есть в чабреце, шалфее, мяте перечной, петрушке, артишоке, сельдерее.

Создать концентрацию эпигаллокатехинов в крови, достаточную для того, чтобы влиять на актуальные для клеточной пролиферации сигнальные пути, можно, выпивая в день почти 2 литра зеленого чая. Но ежесуточная потребность в воде для среднестатистического взрослого здорового человека составляет примерно 2,5 литра. Около литра из этого количества поступает в организм вместе с пищей, следовательно, на питье остается примерно полтора литра. А значит, достичь требуемой концентрации полезного нутриента — задача не из простых.

 

Источник:  medvestnik.by

Картинка для анонса: Array